第四节 物质依赖的生物学机制

一、物质的成瘾潜力

不论何种精神活性物质均是通过本身的药理作用，对使用者的身心产生特征性的影响。其中物质的成瘾潜力（addictive potential）是决定物质成瘾的重要因素之一，可以从以下五个方面来衡量物质的成瘾潜力：①物质成瘾后的戒断症状的存在及其严重性；②物质的强化效应（reinforcing effects）强度；③物质耐受的程度；④停止使用的难度（difficulty quitting）、复发率、试验性使用者（experimental users）的成瘾比例；⑤物质令人陶醉（intoxication）的程度。

从上述的戒断、强化、耐受、依赖和陶醉等药理特性来开展综合分析，海洛因的成瘾潜力最大，大麻和咖啡因的成瘾潜力相对较小。临床上，物质成瘾者在使用高成瘾潜力的物质（如海洛因、可卡因等）之前，通常是从烟、酒、大麻等较低成瘾潜力物质开始使用的，这就是所谓的通路理论（gateway theory）。而我们平时常说的毒品是社会学概念，指其具有很强的成瘾性，并非“医疗性使用（medical use）”，且在社会上被禁止使用的化学物质，它包含的范围比精神活性物质要小得多。我国的毒品主要指阿片类、可卡因类、大麻、兴奋剂等药物。

二、物质的药理作用机制

从神经生物学的角度来看，精神活性物质与本能有关的犒赏物一样，均作用于脑内犒赏系统——DA中脑边缘系统，从而产生强化作用。活体的微透析研究发现，几乎所有的精神活性物质，包括可卡因、苯丙胺类、阿片类、尼古丁、酒精等，尽管它们有不同的药理作用（见表1-1），但都能升高NAc细胞外的DA水平。

如图1-1所示，阿片类物质能抑制GABA神经元，以减少GABA对DA神经元的抑制作用，从而增加DA神经元的兴奋性（脱抑制作用）；阿片类物质也能直接影响NAc。可卡因和苯丙胺类物质分别通过阻滞DA重吸收及增加DA释放来增加NAc的DA功能。酒精通过异化GABAA 和抑制NMDA受体达到镇静、抗焦虑作用，也可激动NAc的阿片肽神经元的传入。尼古丁激活VTA的DA神经元。PCP能阻滞兴奋性谷氨酸传入NAc的冲动。

精神活性物质与自然犒赏物不同的是：前者升高NAc细胞外的DA水平作用更为强烈、持续时间更长。因此，一旦依赖形成，使用者会不顾一切，将物质作为生活的第一需要，为了物质可以置道德、伦理、责任与义务于不顾，甚至对与自我生存、种族保存本能有关的犒赏物也兴趣索然。从经典的条件反射理论来说，物质使用导致的快感使物质使用者对物质及使用物质的环境特别敏感。这些环境因素，更确切地说是情境因素（如常吸毒的场所、时间、同伴、相关物件及正面或负面情绪，尤其是情绪不好、焦虑、无聊、受到刺激等）能“触景生情”，激活了NAc相关的神经环路，产生强烈的渴求及冲动性的觅药行为。

尽管物质依赖行为的形成和维持与社会、心理、生物学机制均有关，但实验动物在无明显的社会、心理因素的情况下，同样会奋不顾身地自我给药，提示生物学因素的重要性。

三、精神活性物质慢性作用及机制

（一）躯体依赖

1．耐受性

反复使用精神活性物质后，以中脑边缘系统为主，神经网络由于内稳态（homeostasis）机制，发生适应性改变（adaptation changes），这是产生物质耐受性的主要机制（细胞耐受性），临床上表现为只有服用更高剂量的物质才能获得期望的效果，否则过不了“瘾”。

现以阿片为例，简述细胞耐受性机制：实验研究发现，逐渐增加阿片类物质剂量数周后，人和实验动物均对阿片产生明显的耐受。例如，平时吗啡常用剂量为10mg，但对成瘾个体而言，只有在2.5h内静脉注射2g吗啡才能达到预期的欣快效应。

阿片受体是G蛋白偶联受体，阿片类初始效应是由激活G蛋白偶联受体所介导的。与所有G蛋白偶联受体一样，阿片受体能激活和调节多种第二信使通路，这些通路与效应器偶联、受体转移（receptor transfer）和信号转导（signal transduction）相关。

（1）急性减敏与内化：急性减敏可以是同源性的——限于阿片受体激动剂占据及其特定信号转导级联（transduction）方面的减敏；也可以是异源性的——泛指位于相同细胞的其他受体和（或）信号转导系统中的其他元件，如G蛋白和离子通道活性方面的减敏。同源性减敏常涉及受体亲和力、受体磷酸化、受体结合蛋白间的相互作用、受体内化等。

目前认为μ受体同源性减敏和内化存在以下机制：阿片类物质与受体结合，导致受体构象改变，G蛋白激活，并与受体解离，游离的G蛋白β/γ亚基促进G蛋白偶联受体激酶（G protein coupled receptor kinase, GRK）向膜转位，磷酸化受体的羧基端丝氨酸及苏氨酸残基。磷酸化后，μ受体与细胞质内的β-阻抑蛋白（β-arrestin）结合，阿片受体与G蛋白解偶联，且使之成为胞饮作用的对象。

受体减敏并非一定会出现受体内化，但受体内化一旦产生，必定会影响对受体激动药的敏感性。研究表明，μ受体减敏与细胞膜表面受体结合位点的减少有关。

（2）长时程减敏及下调：长时程适应改变产生的机制尚不十分清楚。早期的一些研究结果仍存在争论。目前认为，吗啡等阿片受体激动剂引起μ受体下调，但不引起μ受体内化，而μ受体内化涉及GRK磷酸化机制。研究还表明，μ受体与相关效应器（如GTP酶活性、AC酶、钾通道、钙通道）存在解偶联现象。这种解耦联过程是同源性的，偶联功能的降低或许源于μ受体与G蛋白的解偶联或细胞膜表面受体的丧失。

总之，快速减敏、受体内化和下调均参与了在细胞和突触水平发生的耐受现象。而反复、连续使用吗啡后，介导耐受的适应性机制则很可能不同。机体各生理系统耐受产生的程度及持续时间不同，通常单细胞所产生的耐受现象较轻，而在系统水平产生的耐受必然涉及分子水平、细胞水平、神经环路水平及其相互作用，目前对这些相互作用的了解通常不多。

2．戒断症状

成瘾物质在长期使用中持续激动相关受体，机体为保持正常生理功能就要产生适应性改变，这种代偿作用产生了耐受。机体要维持正常的生理功能，必须有相应受体激动剂的存在。如果突然停止使用、减少使用或使用拮抗剂，则机体需要重新适应，出现一系列新的变化，表现为戒断症状，此过程也称为反适应（reverse adapting, RA）。

以阿片为例，初用吗啡时，阿片受体被激动后，抑制了腺苷酸环化酶（adenyl cyclase, AC），而反复多次使用吗啡后，AC的活性增加（上调），当终止使用吗啡时，AC活性代偿性的增加仍持续存在，而戒断时细胞水平的表现之一就是AC活性的增加。

AC活性的增加引起神经元环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）信号传导通路的代偿性上调，从而抵消急性阿片使用对该通路的抑制作用，当终止阿片使用后，G蛋白-AC-cAMP因失去抑制而功能得到急性加强，从而引发蛋白激酶A（protein kinase A, PKA）的活性升高，使一些底物蛋白如酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）的磷酸化增加，出现一系列的以DA、5-HT、NE能神经系统紊乱为主要特征的戒断症状。

长期使用吗啡可改变NAc区cAMP受体元件结合蛋白（receptor element binding protein, REBP）的功能；利用电离子透入法使用阿片受体拮抗剂纳洛酮后，LC神经元的点燃率增加，高于正常对照组水平，这是阶段性的细胞学特征；脑切片的研究结果显示，阿片急性使用会激活内向整合的钾传导（inwardly rectifying potassium conductance）机制，引起超极化而降低点燃率；G蛋白偶联受体的其他神经元也存在这种钾内流现象，说明钾内流减少可能是戒断期间神经元兴奋性增加的机制。

（二）精神依赖

1．渴求

对物质的渴求（期望再次获得物质的效应）与强迫性、持续性使用物质关系密切，即使在长期戒断后仍持续存在。与躯体依赖的耐受性改变相反，渴求增加了物质的强化效果。目前认为，与渴求及物质线索刺激相关的敏感化机制导致了成瘾的特征性、强迫性觅药行为。

2．敏感化

敏感化（sensitization）是指在反复使用物质的过程中，物质的效应增加，换言之，敏感化与耐受性方向相反。因为不同的神经通路介导着不同的药物效应，在反复使用物质之后，可对某些效应出现耐受，可对某些效应出现敏感化，而对另外一些效应却无明显变化。被成瘾物质敏感化的现象有两类：行为反应及激励性动机。这两类敏感化均是通过中脑边缘系统所介导的，与物质急性作用的犒赏机制存在交叉重叠。

敏感化和渴求现象持续存在，与复发关系密切。信号转导系统改变、基因表达（gene expression）改变及微结构改变有关的学习、记忆可能是这种现象持续存在的机制。常见精神活性物质的精神依赖、躯体依赖和耐受性比较见表1-2。

在戒断一段时间后，重新给予实验动物相同的物质，或与物质相关的线索（clue），或应激性刺激，能重新诱发动物的觅药行为。应激性刺激及物质相关的线索激发从前额叶皮质（prefrontal cortex, PFC）以及杏仁核（amygdala, AMG）投射到被盖腹侧区（ventral tegmental area, VTA）的谷氨酸（Glu）神经通路，物质促使VTA释放更多的多巴胺（DA）和伏隔核（NAc）。第二条通路为AMG对PFC的投射，此条途径将与物质线索相关的记忆与VTA的DA通路联系起来。应激诱发的复发还通过促皮质释放因子（corticotropin releasing factor, CRF）和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴），使皮质醇（cortisol, Cort）释放增加来激活VTA的DA神经元（见图1-2）。

研究发现，激活中脑DA系统中D2 受体和抑制蛋白激酶A（PKA）与觅药行为有关。

近年来，对物质依赖方面的生物学机制的研究和认识取得了较大的进展，特别是涉及多种神经递质及信号系统，但内在机制仍很不清楚，特别是对复吸、复发起决定作用的精神依赖机制的研究，仍处于揣测阶段。本文将精神活性物质的作用分为急性与慢性，而又将慢性作用分为躯体依赖（包括耐受性、戒断）和精神依赖（包括敏感化、渴求）以及相关的复发（palindromia），这均是为了叙述的方便。实际上，这些现象是一个不可分割的整体，其机制涉及的范围很广，从神经递质、受体、信号转导、基因表达，甚至到结构改变（见图1-3），构成了不同的层次（见图1-4）。

如果说我们对急性的物质作用与躯体依赖的生物学机制还有所了解的话，我们对精神依赖及与之有关的渴求、敏化、复发的理解较为原始。有不少学者认为精神依赖之所以持续时间长，与病理性的学习记忆有关。问题是这些学习记忆是如何形成的，记忆的痕迹存在何处，如何能干预这些学习、记忆，而又不损害正常的学习，将是我们研究工作的重点、难点。另一个挑战是，如何将在实验动物身上所取得的神经生物学的研究用于解释临床现象和解决临床问题。在较低级的躯体功能上，如耐受性、戒断，动物与人有较好的共通性；但在较高级的心理功能上，如渴求，实验动物就很难模拟人类的心理行为了。

从前述物质成瘾的生物学神经机制来看，依赖往往涉及个体的多种神经递质、系统，显然，机体作为一个整体，作用于单个受体的药物很难满足治疗的需要。如果能够将具有不同作用机制的药物组合在一起来开展治疗，如同时作用于阿片受体、多巴胺受体、M受体等，也许更为有效。当然，这需要临床研究的证实。

即便如此，人们对目前一系列有关神经递质的假说，其内在机制仍很不清楚。在描述物质依赖的形成、发展、戒断及恢复期的每一个阶段方面，不同神经递质和神经调节系统的变化仍是今后需要深入研究的问题。此外，个体化差异的研究显示它在未来预防和治疗中具有重要作用，这种差异应在以后的物质依赖评估工作中加以重视。其临床评估主要包括家族使用史、人格特征、使用动机等，个体化差异包括病因学和症状学上的差异，这些都提示对于不同个体需采取个体化的治疗方式。

目前，物质有害使用已成为全球性的社会难题。若要详细介绍各类成瘾物质，则需要较大的篇幅进行阐述。因酒精本身是一种人们最常用的精神活性物质，它不仅有一般精神活性物质的共性，而且与其他物质有着千丝万缕的联系。这些物质有的常与酒精合并使用，或是某与酒精有共同的药理作用机制，抑或是某种在饮酒相关问题的治疗干预中的治疗药物，甚至有些“毒品”的亚属是酒类产品酿造过程中不可缺少的原料之一。本文重点是介绍酒依赖及酒精相关障碍，限于篇幅，这里仅做简单介绍，以作“抛砖引玉”之用，也避“画蛇添足”之嫌。

（陈志恩 吴绍长）