第一节　酰基化反应基础知识介绍

酰基化指的是有机化合物分子中与碳原子、氮原子、氧原子或硫原子相连的氢被酰基所取代的反应。酰基化反应有C-酰基化、N-酰基化和O-酰基化三种类型。碳原子上的氢被酰基取代的反应叫做C-酰基化，生成的产物是醛、酮或羧酸。氨基氮原子上的氢被酰基取代的反应叫做N-酰基化，生成的产物是酰胺。羟基氧原子上的氢被酰基取代的反应叫做O-酰基化，生成的产物是酯，因此也叫酯化。

酰基化反应可用下列通式表示：

上式中的RCOZ为酰基化试剂，Z代表X、OCOR、OH、OR'、NHR'等。G—H为被酰化物，G代表ArNH、R'NH、R'O、Ar等。

酰基化反应的主要目的如下。

① N-取代酰胺是晶体，有确定的熔点，故酰基化反应可用于鉴定胺；

② 酰胺基一般不易被氧化，因此，芳胺酰基化在有机合成中常用于氨基的保护或降低氨基对芳环的致活能力，反应结束后再将酰胺水解恢复为原来的胺；

③ 引入永久性酰基，是合成许多药物时常用的反应。

例如：

① 2，4-二甲基苯乙酮的合成。2，4-二甲基苯乙酮是重要的医药、农药等有机合成中间体，由间二甲苯和乙酰氯在无水三氯化铝催化下制得。反应式为：

② 对乙酰氨基苯甲醚的合成。对乙酰氨基苯甲醚可用于制造分散藏青2GL、枣红GP等色基。也是重要的医药中间体，可作解热镇痛药，也可作染料中间体。由对甲氧基苯胺和乙酸酐反应制得，其反应式为：

③ 2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯的合成。2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯是一种新型消炎、解热、镇痛药，由乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚酯化得到。其反应式为：

一、C-酰基化反应

C-酰基化是在芳环上引入酰基，制备芳酮或芳醛的反应过程。该过程主要包括傅-克酰基化反应，以及通过某些具有碳正离子活性的中间体对芳烃进行亲电取代反应，然后再分解转化为酰基的间接酰基化反应。

反应通式：

1.C-酰基化剂与催化剂

常用的酰化剂主要有以下几种。

① 羧酸类。例如甲酸、乙酸、乙二酸等。

② 酸酐类。例如乙酐、甲乙酐、顺丁烯二酸酐、邻苯二甲酸酐、1，8-萘二甲酸酐以及二氧化碳（碳酸酐）和一氧化碳（甲酸酐）等。

③ 酰卤类。例如碳酸二酰氯（光气）、乙酰氯、苯甲酰氯、苯磺酰氯、三聚氰酰氯、三氯化磷（亚磷酸三酰氯）和三氯氧磷（磷酸三酰氯）等。某些酰氯不易制成工业品，可用羧酸和三氯化磷、亚硫酰氯或无水三氯化铝在无水介质中作酰基化试剂。

④ 羧酸酯类。例如乙酰乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、氯甲酸三氯甲酯（双光气）和二（三氯甲基）碳酸酯（三光气）等。

⑤ 酰胺类。例如尿素和N，N-二甲基甲酰胺等。

⑥ 其他。例如乙烯酮、双乙烯酮、二硫化碳等。

常用催化剂为路易斯酸、质子酸。

2.反应机理及其影响因素

（1）反应原理

C-酰基化反应最具代表性的就是傅-克酰基化反应，我们以傅-克酰基化反应为例，来了解C-酰基化的反应机理。即用羧酸衍生物在路易斯酸催化下直接对芳环进行亲电取代反应生成芳酮的反应。现以酰氯作酰基化试剂、无水三氯化铝为催化剂的反应历程为例：

首先酰氯与无水三氯化铝生成碳正离子活性中间体A、B、C。

这些活性中间体在溶液中呈平衡状态，进攻芳环的中间体可能是B或C。以B为例，B与芳环作用生成芳酮与三氯化铝的配合物。

芳酮与三氯化铝的配合物经水解可得到芳酮。

从反应历程看，生成的芳酮总是与三氯化铝形成1∶1的配合物，而与芳酮结合的三氯化铝不再起催化作用，因此1mol酰氯在理论上要消耗1mol三氯化铝，实际还要过量10%～50%。

同理，当用酸酐作酰基化试剂与无水三氯化铝作用时首先生成酰氯，然后酰氯再按上述反应历程继续反应。若只让酸酐的一个酰基参加酰化反应，则1mol酸酐至少要消耗2mol三氯化铝。其总的反应式如下：

（2）影响因素

酰化反应的难易程度与被酰化物的结构、酰化剂的结构、催化剂和溶剂等因素有关。

① 被酰化物的结构。傅-克酰基化反应是亲电取代反应。因此，芳环上有给电子基时反应容易进行。例如，用乙酸酐作酰化剂、三氟化硼作催化剂，甲苯进行乙酰化反应所得甲基苯乙酮的收率达70%以上。而相同条件下，对苯进行乙酰化反应，仅得15%收率的苯乙酮。

反之，芳环上有吸电子基时反应较难进行。当芳环连有强吸电子基硝基时，很难再进行酰基化反应。但苯环上同时有给电子基时，也可能发生酰化反应。

例如，苯甲酰氯可与4-硝基苯胺反应制得医药中间体2-氨基-5-硝基二苯酮。

芳环上有供电子基时，酰基主要进入芳环上已有取代基的对位。如对位被占据，则进入邻位。

酰基是吸电子基，芳环上引入一个酰基后，芳环被钝化，不易发生多酰基化、脱酰基和分子重排等副反应。但是，对于1，3，5-三甲苯和稠环的芳烃（如萘）等活泼化合物，在一定条件下也可以引入两个酰基。

② 酰基化试剂。酰化剂是亲电试剂，离去基团的吸电子能力越强，酰基碳原子上的部分正电荷越大，酰化能力越强。酰化活性次序为：酰卤>酸酐>羧酸。最常用的酰基化试剂是酸酐和酰氯。

③ 催化剂。傅-克酰基化反应常采用的催化剂是路易斯酸和质子酸。催化剂的作用是增强酰基上碳原子的正电性，增强亲电质点的反应能力。

催化剂的选择常根据反应条件来确定。当酰基化试剂为酰氯和酸酐时，常以AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等路易斯酸为催化剂；若酰化剂为羧酸，则多选用H2SO4、HF、H3PO4和多聚磷酸等质子酸为催化剂。对活泼芳香族化合物和杂环化合物，C-酰基化时为了避免副反应，不宜采用AlCl3，而选用催化活性较为温和的路易斯酸，如ZnCl2、SnCl4，或质子酸中的多聚磷酸。

④ 溶剂。反应中生成的芳酮-AlCl3配合物经水解后得到芳酮，由于配合物大都是固体或黏稠的液体，常常使用过量的某一种液态反应组分作为溶剂，使反应物具有良好的流动性。如果不宜用过量的反应组分作溶剂，就需要另外加入溶剂。常用的有机溶剂有硝基苯、二硫化碳、二氯乙烷、四氯乙烷、二氯甲烷、四氯化碳、石油醚及氯代烃等。选择酰化反应的溶剂时，应注意溶剂对催化剂活性的影响。

二、N-酰基化反应

N-酰基化是胺类化合物与酰基化试剂作用，在氨基的氮原子上引入酰基生成酰胺衍生物的反应。胺类化合物可以是脂肪胺或芳香胺。常用的酰基化试剂有羧酸、酸酐、酰氯以及羧酸酯等。

氨基等官能团与酰基化试剂作用可转变为酰胺，引入酰基后可改变原化合物的性质和功能。如染料分子中的氨基酰化前后的色光、染色性能和牢度指标都有所变化。这种酰化是将酰基一直保留在最终产物中，称为永久性酰化。

酰化的另一种作用是提高胺类化合物在化学反应中的稳定性或使芳香族亲电取代反应发生在氨基的邻、对位，以满足合成工艺的要求。有些氨基化合物容易被氧化，酰化后可增强其抗氧化能力。有些芳胺在进行硝化、氯磺化、氧化或部分烷化之前，常常要把氨基进行“暂时保护”性酰化，反应完成后再将酰基水解掉。

1.反应机理及影响因素

用羧酸或其衍生物作酰基化试剂时，酰基取代伯氨氮原子上的氢，生成羧酰胺的反应历程可简单表示如下：

首先是酰化剂的酰基碳中带部分正电荷的碳原子向伯氨基氮原子上的未共用电子对作亲电进攻，形成过渡态配合物，然后脱去HZ而生成羧酰胺。

在酰化剂  分子中，—Z可以是—OH（羧酸）、（羧酸酐）、—Cl（羧酸氯）或—OR（羧酸酯）。

酰基是吸电子基，它能使酰胺分子中氨基氮原子上的电子云密度降低，不容易再与亲电性的酰化剂质点相作用，即不容易生成N，N-二酰化产物。所以在一般情况下容易制得比较纯净的N-酰胺。

胺类被酰化的相对反应活性是：伯胺>仲胺；脂胺>芳胺；无位阻胺>有位阻胺。即氨基氮原子上电子云密度越高，碱性越强，空间位阻越小，胺被酰化的反应活性越强。对于芳胺，环上有供电基时，碱性增强，芳胺的反应活性增加。反之，环上有吸电基时，碱性减弱，芳胺的反应活性降低。

对于活泼的胺，可以采用弱酰化剂。对于活性低的胺，则需要使用活泼的酰化剂。

2.N-酰基化反应

（1）羧酸作酰基化试剂的N-酰基化法

羧酸价廉易得，但反应活性弱，一般只有在引入甲酰基、乙酰基、羧甲酰基时才使用甲酸、乙酸或乙二酸作酰基化试剂，在个别情况下也可用苯甲酸作酰基化试剂。羧酸类酰基化试剂一般只用于碱性较强的胺或氨的N-酰基化。

用羧酸的N-酰基化是可逆反应，首先是羧酸与胺或氨生成铵盐，然后脱水生成酰胺。

上式中R和R'可以是氢、烷基或芳基。

为了使酰化反应尽可能完全，并且只用过量不太多的羧酸，必须除去反应生成的水。脱水的方法主要有加入甲苯或二甲苯进行共沸蒸馏，也可采用化学脱水剂如五氧化二磷、三氯化磷等脱水剂进行脱水。再加入少量强酸（例如硫酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸）或三氯氧磷等作为催化剂，以加速反应的进行。

用于N-酰基化的羧酸主要是甲酸或乙酸，用乙酸作酰基化试剂时，一般采用冰醋酸。为了防止羧酸的腐蚀，要求使用铝制反应器或搪玻璃反应器。

例如，将摩尔比为1∶（1.3～1.5）的苯胺与冰醋酸混合物在118℃反应数小时，然后蒸出稀醋酸，余下的就是N-乙酰苯胺。它是磺胺类药物的原料，也用作合成止痛剂、防腐剂、合成樟脑及染料的中间体。

（2）酸酐作酰基化试剂N-酰基化法

酸酐是比羧酸活性高的酰基化试剂，但价格比酸贵，多用于较难酰基化的仲胺以及芳环上含有吸电子基团的芳胺类酰基化。用酸酐对胺类进行酰基化反应是不可逆的。酰基化反应的通式为：

（RCO）2O+R'NH2 RCONHR'+RCOOH

最常用的酸酐是乙酐，在20～90℃条件下反应即可顺利进行。乙酐在室温下的水解速率很慢，对于反应活性较高的胺类，往往酰化反应的速率大于乙酐水解的速率，因此在室温下用乙酐进行酰化时，反应在水介质中进行就可以了，不必加酸催化水解。

例如，邻氨基苯甲酸因受羧基的影响，碱性减弱，同时氨基又能与羧基形成内盐，更增加了酰基化的困难。但是如果用乙酐为酰基化试剂，仍可得到收率较好的酰基化产品：

如果是带有较多吸电子基，以及位阻较大的多取代芳胺，如2，4，6-三溴苯胺、2，4-二硝基苯胺等，需要加入少量强酸作催化剂。

对于二元胺类，如果只酰基化其中的一个氨基，可以先用等摩尔比的盐酸，使二元胺中的一个氨基成为盐酸盐加以保护，然后按一般方法进行酰基化。

例如，间苯二胺在水介质中加入适量盐酸后，再于40℃用乙酐酰基化，先制得间氨基乙酰苯胺盐酸盐，经碱中和可得间氨基乙酰苯胺，它是一个制备活性染料的中间体。

（3）酰氯作酰基化试剂的N-酰基化法

酰氯是最强的酰基化试剂，能与胺迅速酰基化，适用于活性低的氨基或羟基的酰基化，并以较高的收率生成酰胺。此法是合成酰胺的最简便的方法。用酰氯酰基化的反应是不可逆的，通式为：

RCOCl+R'NH2 R'NHCOR+HCl

反应中生成的氯化氢能与未反应的胺结合成盐，使酰基化反应速率降低。因此，在实际生产中常需要加入碱性物质，如NaOH、Na2CO3、NaHCO3、CH3COONa、N（C2H5）3等，以中和生成的氯化氢，使介质保持中性或弱碱性，从而提高酰基化产物的收率。注意碱性不能太强，否则酰氯会水解。

酰氯与胺类反应常是放热的，因此通常在冰冷条件下进行反应，也可使用溶剂减缓反应速率。常用的溶剂为水、氯仿、乙酸、二氯乙烷、四氯化碳、苯、甲苯等。

三、O-酰基化反应

O-酰基化指的是醇或酚分子中的羟基氢原子被酰基取代的反应，生成的产物是酯，因此又称为酯化反应。几乎所有用于N-酰基化的酰基化试剂都可用于酯化。

工业上常用羧酸作为酰基化试剂与醇在催化剂存在下进行酯化反应，也可根据需要采用酸酐、酰氯作为酰基化试剂。还可以选用酯交换等其他方法制得酯。

低碳链的羧酸酯在涂料工业中是常用的溶剂。某些羧酸酯具有特殊的香味，可用作香料。分子量较高的酯，特别是邻苯二甲酸酯则主要用作增塑剂。其他的用途还包括有树脂、合成润滑油、化妆品、表面活性剂、医药等。

1.羧酸作酰基化试剂的O-酰基化法

羧酸法又称为直接酯化法，是合成酯类最重要的方法。所用的羧酸可以是各种脂肪酸和芳酸。其中最简单的是一元羧酸与一元醇在酸催化下的酯化，这是一个可逆反应，反应通式如下：

RCOOH+R'OHRCOOR'+H2O

2.酸酐作酰基化试剂的O-酰基化法

用酸酐作酰基化试剂的方法主要用于酸酐较易获得的情况，例如乙酐、顺丁烯二酸酐、丁二酸酐和邻苯二甲酸酐等。

酸酐是比羧酸更强的酰基化试剂，适用于较难反应的酚类化合物及空间阻碍较大的叔羟基衍生物的酯基化反应。其反应式如下：

（RCO）2O+R'OHRCOOR'+RCOOH

在用酸酐进行酯基化时，常加入酸性或碱性催化剂加速反应。最常用的是硫酸、吡啶、无水醋酸钠等。酸性催化剂的作用比碱性催化剂强。现在工业上使用的催化剂仍然是浓硫酸。

常用的酸酐有乙酸酐、丙酸酐、邻苯二甲酸酐、顺丁烯二酸酐等。

在用二元酸酐对醇进行酯化时，反应分为两个阶段，第一步生成物为1mol酯及1mol酸，第二步则由1mol酸再与醇脱水生成双酯。第一步反应不生成水，是不可逆的，酯化反应可在温和的情况下进行。第二步反应是可逆反应，反应的条件较第一步苛刻，往往需加催化剂，并在较高的温度下进行，才能保证两个酰基均得到利用。

例如，苯酐与醇反应生成的邻苯二甲酸酯（工业用聚氯乙烯塑料增塑剂）。其中产量最大的是邻苯二甲酸二辛酯（DOP），最大规模的装置年产量可达10万吨。

3.酰氯作酰基化试剂的O-酰基化法

用酰氯的O-酰基化反应和用酰氯的N-酰基化反应条件基本上相似。最常用的有机酰氯是长碳链脂肪酰氯、芳羧酰氯、芳磺酰氯、光气、氨基甲酰氯、氯甲酸酯和三聚氯氰等。常用的无机酸的酰氯有：三氯化磷用于制亚磷酸酯；三氯氧磷或三氯化磷加氯气用于制磷酸酯、三氯硫磷用于制硫代磷酸酯。

酰氯的反应活性比酸酐更强，反应极易进行，可以用来制备某些羧酸或酸酐难以生成的酯。其反应式如下：

RCOCl+R'OHRCOOR'+HCl

用酰氯的酯基化反应中有氯化氢生成，所以有时还要用碱中和反应生成的氯化氢。为了防止酰氯的分解，一般都采用分批加碱以及低温反应的方法。常用的碱类有碳酸钠、乙醇钠、吡啶、三乙胺或N，N-二甲基苯胺等。

脂肪族酰氯中的乙酰氯最为活泼。当脂肪族酰氯的碳原子上的氢被吸电子基团所取代时，则反应活性增强。由于脂肪族酰氯易发生水解副反应，因此酰化反应中如需用溶剂，就必须选用非水溶剂，如苯或二氯甲烷等。

芳香族酰氯如果在邻位或对位有吸电子取代基，反应活性增加，反之，则反应活性减弱。芳香族酰氯的活性较弱，对水不敏感。

4.酯交换法

酯交换法是将一种容易制得的酯与醇、酸或另一种酯反应以制取所需要的酯。当用直接酯化不易取得良好效果时，常常采用酯交换法获得。最常用的酯交换方法是酯-醇交换法，其次是酯-酸交换法。

（1）酯-醇交换法

将一种低碳醇的酯与一种高沸点的醇或酚在催化剂存在下加热，可以蒸出低碳醇，而得到高沸点醇（或酚）的酯。例如，间苯二甲酸二甲酯和苯酚按1∶2.37的摩尔比，在钛酸丁酯催化剂的存在下，在220℃条件下反应3h，同时蒸出甲醇，经后处理即得到间苯二甲酸二苯酯。

另外，将油脂（三脂肪酸甘油酯）与甲醇在甲醇钠的催化作用下，在80℃下反应，可制得脂肪酸甲酯和甘油。

又如，在制备β-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙酸十八酯时，不宜采用酸醇直接酯化法，而要先将相应的酸与甲醇作用制成甲酯，然后甲酯再与十八醇进行酯交换，并蒸出低沸点的甲醇，使反应完全。

该酯是优良的无毒抗氧剂，广泛用于塑料、橡胶和石油产品。

（2）酯-酸交换法

酯-酸交换法是通过酯与羧酸的交换反应合成另一种酯的方法。其反应通式如下：

酯-酸交换反应是可逆反应，一般常使某一原料过量，或将生成物不断地蒸出，以提高反应的收率。各种有机羧酸的反应活性相差并不大。酯-酸交换时一般采用酸催化。

例如，在浓盐酸催化下，己二酸二乙酯与己二酸在二丁醚中加热回流生成己二酸单乙酯。

H5C2OOC（CH2）4COOC2H5+HOOC（CH2）4COOH2HOOC（CH2）4COOC2H5

（3）醇酸互换

醇酸互换就是在两种不同酯之间发生的互换反应，生成另外两种新的酯。其反应通式如下：

由于反应处于可逆平衡中，必须不断将产物中的某一组分从反应区除去，使反应趋于完全。

例如，对于用其他方法不易制备的叔醇的酯，可以先制成甲酸的叔醇酯，再和指定羧酸的甲酯进行醇酸互换。

因为生成的两种酯的沸点相差较大，且沸点很低（31.8℃）的甲酸甲酯很容易从反应产物中不断蒸出，这样就能使醇酸互换反应得以进行完全。