——临床试验质量管理规范指导原则（E6_R2）

E6（R1）

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E6（R1）第4阶段版本

现行E6（R2）第4阶段版本的增补

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引　言

临床试验质量管理规范（GCP）是针对涉及人类受试者参加试验的设计、实施、记录和报告而制定的国际性伦理和科学质量标准。遵循此标准为受试者的权利、安全和福祉提供了公共保障。此标准与源自赫尔辛基宣言的原则保持一致，并为临床试验数据的可信性提供保证。

ICH-GCP指导原则的目的是为欧盟、日本和美国提供统一的标准，促进这些管辖地区的管理当局相互接受临床试验数据。

本指导原则是在参考欧盟、日本、美国以及澳大利亚、加拿大、北欧等国家和世界卫生组织（WHO）现行的临床试验质量管理规范后形成的。

在产生拟提交给管理当局的临床试验数据时应当遵循本指导原则。

本文中确立的指导原则也适用于可影响人类受试者安全和福祉的其他临床研究。

1　术　语

1.1　药品不良反应（ADR）

对于仍处于上市前临床研究的新药品或药品新用途，尤其在其治疗剂量尚未确定前，所有与任何剂量药品有关的有害的和非预期的反应都应被考虑为药品不良反应（ADR）。药品不良反应意味着在药品与不良事件之间存在因果关系，或其中的关联至少存在合理的可能，即不能排除因果关系。

对已上市药品，药品不良反应是指在用于预防、诊断或治疗疾病或改善生理功能时，使用正常剂量的药品对人产生的有害和非预期反应（参见“ICH临床安全性数据管理指导原则：快速报告的定义和标准”）。

1.2　不良事件（AE）

在使用药品的患者或临床研究受试者中发生的任何不适医学事件，不一定与此治疗有因果关系。因此，不良事件（AE）可以是与使用试验用药在时间上相关的任何不适和非预期的体征（包括异常实验室发现）、症状或疾病，而不管此事件是否与试验用药相关（参见“ICH临床安全性数据管理指导原则：快速报告的定义和标准”）。

1.3　增补（试验方案）

见“试验方案增补”。

1.4　适用管理法规

任何阐述实施试验用药临床试验的相关法律和法规。

1.5　批准（与机构审查委员会相关）

机构审查委员会表示赞成的决定：指对临床试验已经经过审评，可在机构审查委员会、研究机构、GCP和适用管理法规的约束下，在研究机构处实施临床试验。

1.6　稽查

对试验相关活动和文件进行的系统性和独立的检查，以判定临床试验的实施和数据的记录、分析与报告是否符合试验方案、申办者标准操作规程（SOP）、临床试验质量管理规范（GCP）以及适用的管理法规。

1.7　稽查证书

稽查员确认已进行稽查的声明。

1.8　稽查报告

申办者的稽查人员提供的关于稽查结果的书面评估。

1.9　稽查轨迹

允许重构事件过程的文件。

1.10　设盲

使参与试验的一方或多方人员对治疗分配保持未知的程序。单盲通常指受试者对试验治疗未知；双盲通常指受试者、研究者、监查员，以及在某些情况下数据分析人员也不知道治疗分配情况。

1.11　病例报告表（CRF）

印刷、光学或电子文件，设计用来记录试验方案所要求的、需向申办者报告的每一例受试者的全部试验信息。

1.12　临床试验/研究

任何涉及人类受试者的研究，旨在发现或证实试验用药的临床、药理学和/或药效学作用，和/或确定试验用药的任何不良反应，和/或研究试验用药的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的安全性和/或有效性。临床试验和临床研究为同义词。

1.13　临床试验/研究报告

对在人类受试者身上进行的任何治疗、预防或诊断制剂试验/研究的书面描述。将临床和统计学描述、说明和分析全部综合为一份报告（参见“ICH临床试验报告的结构和内容指导原则”）。

1.14　对照品（产品）

临床试验中用做参照对比的试验产品或市售产品（即阳性对照）或安慰剂。

1.15　依从性（与试验相关）

遵从所有与试验相关的要求、临床试验质量管理规范（GCP）要求和适用管理法规要求。

1.16　保密

不得向未经授权的个人泄漏申办者的专利信息或受试者身份信息。

1.17　合同

由参与的双方或多方签署的书面协议（注明日期），其中规定了任务、责任和财务（如适用）的授权和分工安排。试验方案可以作为合同的基础。

1.18　协调委员会

申办者组织的协调实施多中心试验的委员会。

1.19　协调研究者

负责协调各中心参加多中心临床试验工作的研究者。

1.20　合同研究组织（CRO）

与申办者签订契约，完成一个或多个申办者的试验职责和职能的个人或组织（商业性的、学术性的或其他性质的）。

1.21　直接查阅

允许直接检查、分析、核对和复制对于评价临床试验有重要意义的记录和报告。进行直接查阅的任何一方（如国内和国外管理当局、申办者监查员和稽查员）应当遵从适用管理法规的要求，采取一切合理的预防措施来保证受试者身份和申办者专利信息不被泄露。

1.22　文件

描述或记录试验方法、实施和/或试验结果、影响试验因素，以及采取措施等任何形式的记录（包括但不限于书面、电子、磁性和光学记录，以及扫描、X线和心电图）。

1.23　核心文件

可分别及综合地对研究执行情况和所得到数据的质量进行评估的文件（参见“8　实施临床试验的核心文件”）。

1.24　临床试验质量管理规范（GCP）

临床试验的设计、实施、执行、监查、稽查、记录、分析和报告的标准，为试验数据和报告结果的可信性和准确性提供保证，并保护受试者的权利、健全和隐私。

1.25　独立数据监察委员会（IDMC）（数据和安全监察委员会、监察委员会、数据监察委员会）

由申办者设立的独立数据监察委员会，定期对研究进展、安全性数据和重要疗效终点进行评估，向申办者建议是否继续、调整或终止试验。

1.26　公正见证人

独立于临床试验、不受试验参与者不公正影响的个人。如果受试者或受试者法定授权代表不能阅读，公正见证人将参与知情同意过程，并为受试者宣读提供给受试者的知情同意书和其他书面信息。

1.27　独立伦理委员会（IEC）

由医学专业人士和非医学专业人士组成的独立机构（研究机构，地区、国家或跨国的审评机构或委员会），其职责是通过对试验方案、研究者资格、试验设施以及获得和记录受试者知情同意的方法和知情同意书进行审评和批准/提供赞成意见，保护受试者的权利、安全和福祉，并对此保护提供公众保证。

在不同的国家，独立伦理委员会的法律地位、组成、职责、运作及适用管理法规可能不同，但是应当依照本指导原则，允许独立伦理委员会按GCP的规定行使职责。

1.28　知情同意

告知受试者所有可能影响其做出是否参与试验决定的相关信息后，受试者自愿确认他/她参加试验意愿的过程。知情同意通过由受试者签署并注明日期的书面知情同意书来记录。

1.29　视察

在研究中心、申办者和/或CRO或管理当局认为合适的其他场所，管理当局对其认为与临床试验相关的文档、设备、记录和其他资源进行的官方审查活动。

1.30　（医学）研究机构

任何实施临床试验的公共或私人实体、代理机构、医学或牙科诊所。

1.31　机构审查委员会（IRB）

由医学、科学和非科学成员组成的独立机构，其职责是通过对试验方案及其增补、获得并签署受试者知情同意的方法和其他信息进行审评、批准和持续审评，确保参加试验受试者的权利、安全和福祉得到保护。

1.32　临床试验/研究中期报告

根据试验进行过程中所做的分析而写出的中期结果和评估报告。

1.33　试验用药

在临床试验中供试验或作为对照的、含活性成分的药物制剂或安慰剂。当已批准上市的药品在临床试验中的用法或包装与已批准的形式不同（制剂或包装），或将之用于未经批准的适应证，或用来获得已批准用法的更多信息时，试验用药也包括已批准上市的药品。

1.34　研究者

在研究中心负责实施临床试验的人员。如果在研究中心是由一组人员实施试验，研究者是指该组人员中的负责人，也称为主要研究者。亦见“协助研究者”。

1.35　研究者/研究机构

指“符合适用管理法规要求的研究者和/或研究机构”。

1.36　研究者手册

试验用药的临床和非临床数据汇编，与该试验用药在人类受试者的研究相关（参见“7　研究者手册”）。

1.37　法定授权代表

在适用法律授权下代表可能的受试者同意参加临床试验的个人、法人或其他团体。

1.38　监查

监督临床试验的进展，保证临床试验依照试验方案、标准操作规程（SOP）、临床试验质量管理规范（GCP）和适用管理法规实施、记录和报告的行为。

1.39　监查报告

监查员在每次现场访视和/或其他与试验有关的沟通交流后，根据申办者的SOP写给申办者的书面报告。

1.40　多中心试验

按照同一试验方案，在一个以上研究中心实施，由一名以上研究者完成的临床试验。

1.41　非临床研究

不在人类受试者身上进行的生物医学研究。

1.42　意见（与独立伦理委员会相关）

由独立伦理委员会（IEC）提供的判断和/或建议。

1.43　原始医学记录

见“原始文件”。

1.44　试验方案

描述试验目的、设计、方法学、统计学考虑和试验组织的文件。试验方案通常也提供试验的背景和理论基础，但这些内容也可由其他方案参考文件提供。在ICH GCP中，试验方案这一术语泛指试验方案和试验方案增补。

1.45　试验方案增补

对试验方案的变更或对试验方案进行正式澄清的书面描述。

1.46　质量保证（QA）

为保证试验的执行和数据产生、记录及报告都符合临床试验质量管理规范（GCP）和适用管理法规要求而采取的有计划的、系统的行动。

1.47　质量控制（QC）

在质量保证系统范围内执行的操作技术和活动，以核实试验相关活动是否符合质量要求。

1.48　随机化

为了减少偏倚，采用按照概率进行分配的方法，将受试者分配至治疗组或对照组的过程。

1.49　管理当局

有权进行管理的实体。在ICH GCP指导原则中，管理当局一词包括有权审评提交的临床数据和有权实施视察的机构（见1.29）。这些实体有时被称为主管当局。

1.50　严重不良事件（SAE）或严重药品不良反应（Serious ADR）

任何剂量下发生的任何未预期的医疗事件：

—导致死亡；

—危及生命；

—需要住院治疗或延长住院时间；

—导致永久或严重残疾/丧失能力；

—或先天畸形/出生缺陷。

（参见“ICH临床安全性数据管理指导原则：快速报告的定义和标准”）

1.51　原始数据

重构和评估临床试验所必需的临床发现、观察或其他活动的原始记录及其核证副本的全部信息。原始数据包含在原始文件中（原始记录或核证副本）。

1.52　原始文件

原始文件、数据和记录（如住院记录、门诊记录、实验报告、备忘录、受试者日记或评估表、药房发药记录、自动仪器记录数据、核证副本或誊抄件、微缩胶片、照相负片、缩微胶卷或磁性介质、X线片、受试者文件，以及保存在药房、实验室和参与临床试验医技部门的记录）。

1.53　申办者

负责启动、管理和/或资助临床试验的个人、公司、机构或组织。

1.54　申办-研究者

启动并且实施临床试验的个人，单独或与他人合作。在他（们）的直接指示下，给受试者施用、分发或由受试者使用试验用药。该术语并不包括除个体以外的其他组织（例如，不包括公司或代理机构）。申办-研究者同时兼负申办者和研究者的责任。

1.55　标准操作规程（SOP）

为具体职能部门达成统一绩效而制定的详细书面说明。

1.56　协助研究者

在研究中心，主要研究者指定和督导的临床试验团队中执行重要的试验相关操作和/或做出重要的试验相关决定的任何成员（如助理、住院医生、研究员）。亦见“研究者”。

1.57　受试者/试验受试者

参加临床试验，接受试验用药或对照药的个人。

1.58　受试者识别编码

研究者为每位受试者指定的独特的识别号码，以保护受试者的身份，在研究者报告不良事件和/或其他试验相关数据时代替受试者姓名。

1.59　研究中心

实际开展临床试验相关活动的场所。

1.60　非预期的药品不良反应

发生的不良反应，其性质或严重程度与现有产品信息［例如，研究者手册（未批准试验用药），或产品说明书或产品性能概要（已批准产品）］不一致的不良反应（参见“ICH临床安全性数据管理指导原则：快速报告的定义和标准”）。

1.61　弱势受试者

可能因受到不当影响而成为临床试验志愿者的人：如可能因为期望得到利益（无论正当与否）而参与试验，或者因为害怕拒绝参加试验而受到等级体系中高级成员的报复而参与试验。如在等级制度下的团体成员：医学、药学、牙科或护理专业的学生，附属医院和实验室人员，制药公司雇员，军人，以及被监禁的人。其他弱势受试者包括难以救治的患者，住在敬老院/ 养老院的人，失业者或穷人，危重病患者，少数民族，无家可归者，流浪者，未成年人和无能力给出知情同意的人。

1.62　（试验受试者的）福祉

参加临床试验受试者体格上和精神上的健全。

2　ICH GCP 的原则

2.1　临床试验的实施应依照源于赫尔辛基宣言的伦理原则，并符合临床试验质量管理规范（GCP）和适用管理法规。

2.2　在开始试验之前，应当权衡对受试者和对社会的可预期风险、不便和预期受益。只有当预期受益大于预期风险时，才能启动和继续临床试验。

2.3　受试者的权利、安全和福祉是最重要的考量，应当胜过科学和社会的利益。

2.4　试验用药的现有非临床和临床信息应足以支持拟议的临床试验。

2.5　临床试验应当有坚实的科学基础，在试验方案中有明确、详细的描述。

2.6　临床试验应当依从机构审查委员会（IRB）/独立伦理委员会（IEC）已批准/赞成的方案实施。

2.7　为受试者提供医疗保障、为受试者做出医学决定始终是合格医生/牙医的职责。

2.8　参与实施临床试验的人员均应在教育、培训和经验方面具有相应资格以完成各自任务。

2.9　参加临床试验前，应获得每位受试者自愿签署的知情同意书。

2.10　应妥善地记录、处理和保存所有临床试验相关信息，以确保能对相关信息准确报告、解释和核对。

2.11　遵从适用管理法规中尊重隐私和保密的规定，应对可能识别受试者身份的保密性记录进行保护。

2.12　试验用药应按照适用的药品生产质量管理规范（GMP）进行生产、管理和储存。应根据已获批准的方案来使用试验用药。

2.13　应当建立相应的操作系统来保证试验各方面质量。

3　机构审查委员会/独立伦理委员会（IRB/IEC）

3.1　职责

3.1.1　IRB/IEC应当保护所有受试者的权利、安全和福祉。应当特别注意可能涉及弱势受试者参与的试验。

3.1.2　IRB/IEC应当得到以下文件：

试验方案/增补，研究者用于试验的书面知情同意书及其更新件，受试者招募程序（例如广告），提供给受试者的书面信息，研究者手册（IB），已知安全性信息，有关给予受试者酬劳和补偿的信息，研究者最新简历/或其他资格证明文件，以及IRB/IEC履行其职责所要求的任何其他文件。

IRB/IEC应当在合理的时限内审查拟议临床研究，给出书面审评意见，清楚确认试验名称、已审评文件和日期：

—批准/赞成意见；

—批准/赞成之前所需要进行的修改；

—不批准/反对意见；

—终止/暂停先前的批准/赞成意见。

3.1.3　IRB/IEC应当参照最新简历和/或IRB/IEC要求的其他相关文件来考虑拟议试验的研究者资格。

3.1.4　IRB/IEC应当根据试验对人类受试者的危害程度，定期对正在进行的试验持续审评，至少每年一次。

3.1.5　当IRB/IEC判断需补充信息以保护受试者的权利、安全和/或福祉时，IRB/IEC可要求给受试者提供除4.8.10所要求的更多信息。

3.1.6　当非治疗性试验是由受试者法定授权代表给出知情同意时（见4.8.12，4.8.14），IRB/IEC应当确认方案和/或其他文件已经充分说明了相关伦理学考虑，并符合这类试验的适用管理法规。

3.1.7　试验方案指出受试者或其法定授权代表不可能事先给出知情同意时（见4.8.15），IRB/IEC应当确认拟进行方案和/或其他文件充分说明了伦理方面的考虑，并符合这类试验的适用管理法规（例如在紧急情况下）。

3.1.8　IRB/IEC应审评支付给受试者款项的数额和方式，确认不存在对受试者胁迫或不当影响。给受试者的支付款项应当按比例分配，不应完全以受试者完成试验作为获取款项的前提条件。

3.1.9　IRB/IEC应当保证，给受试者的支付（包括支付方式、数额和支付给受试者的时间表）已列在知情同意书以及提供给受试者的其他书面信息上，并详细注明按比例支付的方式。

3.2　组成、职责和运作

3.2.1　IRB/IEC应由合理人数的成员组成。这个由不同成员组成的集体有资格和经验对拟进行试验的科学、医学及伦理方面进行审阅和评估。建议IRB/IEC应包括：

（a）至少5名成员。

（b）至少1名成员的主要关注领域为非科学领域。

（c）至少1名成员不属于研究机构/研究中心。

只有与该试验研究者和申办者无关的IRB/IEC成员才能对试验相关事项进行投票/提出意见。

应当保留IRB/IEC成员名单和其资格证明。

3.2.2　IRB/IEC应按照书面操作规程执行其功能，应当保存其活动的书面记录和会议记录，并应遵守 GCP和适用管理法规的要求。

3.2.3　IRB/IEC应在达到其书面操作规程中规定法定人数的正式会议上做出决定。

3.2.4　只有参加审评和讨论的IRB/IEC成员才能投票，提出他们的意见和/或建议。

3.2.5　研究者可提供试验各方面的信息，但不得参加IRB/IEC的审议或IRB/IEC的投票/意见。

3.2.6　IRB/IEC可邀请在特殊领域有专门知识的非伦理委员会成员进行协助。

3.3　程序

IRB/IEC应当建立并书面记录操作规程，并遵循此程序，操作规程应包括：

3.3.1　确定IRB/IEC的组成（成员姓名和资格）和其相应的授权。

3.3.2　安排、通知成员并召开会议。

3.3.3　对试验进行初次审评和持续审评。

3.3.4　确定适当的持续审评频率。

3.3.5　依照适用管理法规，对IRB/IEC已批准/赞成的试验在执行过程中进行微小更改提供快速审评和批准/赞成意见。

3.3.6　指明在IRB/IEC书面签署对试验的批准/赞成意见之前，不得入选受试者进入试验。

3.3.7　指明在方案增补获得IRB/IEC书面批准/赞成之前，不能偏离或改变试验方案，除非为了消除对受试者的紧急危害，或方案变更仅涉及试验行政或管理方面（例如更换监查员，更改电话号码）（参见4.5.2）。

3.3.8　指明如出现下列情况，研究者应当立即报告IRB/IEC：

（a）偏离或改变方案以消除对受试者的紧急危害（参见3.3.7，4.5.2，4.5.4）。

（b）受试者风险的增加和/或明显影响试验进行的改变（参见4.10.2）。

（c）所有严重的和非预期的药品不良反应（ADR）。

（d）可能对试验的实施或受试者安全产生不利影响的新信息。

3.3.9　确保IRB/IEC迅速书面通知研究者/研究机构的事项：

（a）与该试验有关的决定/意见。

（b）IRB/IEC决定/意见的理由。

（c）对IRB/IEC决定/意见的申述程序。

3.4　记录

IRB/IEC应当保留全部试验相关记录（如书面程序，成员名单，成员职业/所属机构，呈送文件，会议记录以及往来信件）至试验完成后至少3年，并在管理当局要求时可以提供。

研究者、申办者及管理当局可向IRB/IEC要求提供其书面的操作程序和成员名单。

4　研 究 者

4.1　研究者的资格和协议

4.1.1　研究者应当在受教育、培训和经验方面有资格承担实施临床试验的责任，应当符合适用管理法规所明确的所有条件，并应当提供最新个人简历和/或申办者、IRB/IEC和/或管理当局要求的其他相关文件证明其研究资格。

4.1.2　通过参阅试验方案、研究者手册、产品信息以及申办者提供的其他信息，研究者应当充分熟悉试验用药的正确使用方法。

4.1.3　研究者应当了解并遵循 GCP和适用管理法规。

4.1.4　研究者/研究机构应当允许申办者进行监查和稽查，允许相关管理当局进行视察。

4.1.5　研究者应当保存已将试验相关任务授权给合格研究者的研究人员名单。

4.2　足够的资源

4.2.1　研究者应证明（如参考回顾性数据）能在协议约定期限内入组足够数量的合格受试者。

4.2.2　研究者在协议约定试验期内应当有足够的时间实施和完成试验。

4.2.3　在可预见试验期内，研究者应当有足够的合格研究者和充足的试验设备，正确、安全地实施试验。

4.2.4　研究者应当保证所有试验辅助人员都充分了解试验方案、试验用药，和每人在试验中的相关责任和职能。

4.3　受试者的医疗保健

4.3.1　作为研究者或协助研究者的合格医生（或牙医），应当对所有试验相关的医疗（牙科）决策负责。

4.3.2　在受试者参加试验期间或其后，研究者/研究机构应当保证为受试者发生的任何不良事件（包括与试验相关的有临床意义的实验室异常测定值）提供适当的医疗救助。当研究者发现需要对并发疾病进行治疗时，研究者/研究机构应当通知受试者。

4.3.3　如果受试者有保健医生并且受试者同意让保健医生知晓时，建议研究者将受试者参加试验的事实通知受试者的保健医生。

4.3.4　尽管受试者不需要给出他/她中途退出试验的理由，研究者仍应当在充分尊重受试者权利的同时，尽量确认其退出的理由。

4.4　与IRB/IEC沟通

4.4.1　试验开始前，研究者/研究机构应当获得IRB/IEC对试验方案、知情同意书、知情同意书更新、受试者招募程序（如广告），以及提供给受试者的其他书面信息的书面批准/赞成意见，且注明日期。

4.4.2　研究者/研究机构向IRB/IEC书面申请时，应当向IRB/IEC提供研究者手册的最新版本。如果研究者手册在试验期间更新，研究者/研究机构应当向IRB/IEC提供更新版的研究者手册。

4.4.3　试验期间，研究者/研究机构应当向IRB/IEC提供全部供审评的文件。

4.5　依从试验方案

4.5.1　研究者/研究机构应当依从已获得申办者和管理当局（如有必要）许可、并得到IRB/IEC批准/赞成的方案，实施试验。研究者/研究机构和申办者应当在方案上或另立的合同上签字，确认同意方案。

4.5.2　研究者未取得申办者同意且事先未得到IRB/IEC对于方案增补审评的书面批准/赞成时，不应偏离或改变试验方案，除非需要消除对受试者的紧急危害，或对方案的更改只涉及试验行政或管理方面（如更换监查员、更改电话号码等）。

4.5.3　研究者或研究者指定人员应当记录和解释对已批准试验方案的任何偏离。

4.5.4　为了消除对受试者的紧急伤害，研究者可以在无IRB/IEC事先批准/赞成意见的情况下偏离或更改方案。所实施的偏离或更改、更改的原因，以及提议的方案增补应尽快提交给：

（a）IRB/IEC，以进行审评并得到批准/赞成意见。

（b）申办者，以得到同意。

（c）管理当局（如果需要）。

4.6　试验用药

4.6.1　在研究中心，对试验用药计数的责任属于研究者/研究机构。

4.6.2　只要允许/需要，研究者/研究机构可以/应当将研究中心/机构对试验用药计数的部分或全部责任分配给在研究者/研究机构监督下的合适的药师或其他适当人员。

4.6.3　研究者/研究机构和/或其指定的药师或其他适当人员，应当保存试验用药发送至研究中心的记录、研究中心库存清单、每位受试者使用记录，和未使用药品交还给申办者或另行处置的记录。这些记录应包含日期、数量、批号/序列号、失效期（如有）、分配给试验用药和受试者的专用编码。研究者应保存按方案说明给予受试者规定剂量的用药记录，并与从申办者处收到的试验用药总数一致。

4.6.4　试验用药应按申办者的说明进行储存（见5.13.2和5.14.3），并符合适用管理法规。

4.6.5　研究者应当保证仅按已批准的方案使用试验用药。

4.6.6　研究者或研究者/研究机构指定人员，应当向每位受试者解释试验用药的正确用法，并应在试验期间定期检查每位受试者是否完全遵照使用说明用药。

4.7　随机化程序和破盲

研究者应当遵循试验的随机化程序（如果有），并应保证仅依照方案规定打开随机号码。如果试验采用盲法，研究者应当立即记录并向申办者解释试验用药提前破盲的情况（如意外破盲、因严重不良事件而破盲）。

4.8　受试者的知情同意

4.8.1　在获得和记录知情同意过程中，研究者应当遵循适用管理法规，符合GCP和源自赫尔辛基宣言的伦理学原则。在开始试验前，研究者应当获取IRB/IEC对于知情同意书和提供给受试者其他文字信息的书面批准/赞成意见。

4.8.2　当得到可能对受试者是否同意参加临床试验产生影响的新信息后，提供给受试者的知情同意书和其他文字信息都应当进行增补。增补后的知情同意书和其他文字信息在使用前都应当获得IRB/IEC的批准/赞成意见。如果得到有可能影响受试者继续参加试验意愿的新信息时，应及时通知受试者和受试者法定授权代表。对有关信息进行的通知应当记录在案。

4.8.3　无论研究者本人还是试验相关人员，都不应胁迫或不当影响受试者做出参加或继续参加试验的决定。

4.8.4　关于试验的口述或书面信息，包括知情同意书，都不应包含可引起受试者或受试者法定授权代表放弃或看似放弃其合法权利的语言；或者免除或看似免除研究者、机构、申办者或其代表过失责任的语言。

4.8.5　研究者或由研究者指定的人员，应当充分告知受试者或受试者法定授权代表（如受试者不能提供知情同意书时）所有试验相关信息，包括IRB/IEC的批准/赞成意见及文字信息。

4.8.6　关于试验的口述和书面信息，包括知情同意书中所用的语言应当是非专业用语，容易被受试者或其法定授权代表或公正见证人理解。

4.8.7　在获得知情同意之前，研究者或研究者指定人员应当给受试者或其法定授权代表充足时间和机会以便询问关于试验的细节并决定是否参加试验。受试者或其法定授权代表提出的所有试验相关问题均应得到满意的答复。

4.8.8　在受试者参加试验之前，受试者或其法定授权代表以及负责知情同意讨论的人员应签署书面知情同意书并各自注明日期。

4.8.9　如果受试者或其法定授权代表不能阅读，则在整个知情同意讨论期间应有公正见证人在场。经过向受试者或其法定授权代表宣读并解释知情同意书和所有其他提交给受试者的书面信息，受试者或其法定授权代表已经口头同意受试者参加试验后，如果有能力，他们应在知情同意书上签名并注明日期，见证人也应在知情同意书上签名并注明日期。见证人通过签署知情同意书证明知情同意书和所有其他文字信息已被准确地向受试者或其法定授权代表作了解释，受试者或其法定授权代表显然理解所表述的内容，知情同意是受试者或其法定授权代表自愿给出的。

4.8.10　知情同意讨论和提供给受试者的书面知情同意书以及所有其他书面信息应当包括对以下问题的解释：

（a）试验涉及研究。

（b）试验目的。

（c）试验治疗和随机分配到每一治疗组的可能性。

（d）应遵守的试验步骤，包括所有创伤性操作。

（e）受试者的责任。

（f）试验的探索性内容。

（g）带给受试者，可能时带给胚胎、胎儿或哺乳婴儿的可合理预见的危险或不便。

（h）可合理预见的受益。当不存在对受试者预期临床受益时，应告知受试者。

（i）可供受试者选择的可替代治疗手段或疗程及其重要潜在受益和风险。

（j）当发生与试验相关的伤害事件时受试者可获得的补偿和/或治疗。

（k）预计支付给受试者参加试验的费用（如果有），此费用是随试验流程按比例支付的。

（l）预计受试者因参加试验需要付出的花费（如果有）。

（m）受试者参加试验应是自愿的，受试者可以拒绝参加试验，或在任何时候退出试验而不会受到惩罚或损失其应得利益。

（n）在不侵犯受试者隐私的前提下，在适用法律与规定准许的范围内，允许监查员、稽查员、IRB/IEC和管理当局直接查阅受试者的原始医学记录以核查试验程序和/或数据，受试者或其法定授权代表通过签署书面知情同意书授权这种查阅。

（o）在适用法律和/或规定允许的范围，有关受试者身份识别的记录应保密，不得公开这些记录。即使公开发表试验结果，受试者身份仍然是保密的。

（p）如果得到可能影响受试者继续参加试验意愿的相关信息，将及时通知受试者或其法定授权代表。

（q）需要进一步了解有关试验和受试者权益相关信息时的联系人信息，以及发生与试验相关伤害时的联系人信息。

（r）预期受试者可能被终止参加试验的情形和/或理由。

（s）预计受试者参加试验的时间期限。

（t）参加试验受试者的大约人数。

4.8.11　在参加试验前，应将已签署并注明日期的知情同意书和提供给受试者的所有其他书面信息的复印件交给受试者或其法定授权代表。受试者参加试验期间，应将已签署并注明日期的知情同意书的更新文本和提供给受试者的所有书面信息增补交给受试者或其法定授权代表。

4.8.12　当临床试验（治疗性的或非治疗性的）包含只能由受试者法定授权代表同意才能入组试验的受试者时（如未成年人，或严重痴呆患者），应当按照受试者可理解程度告知受试者试验相关信息。如可能，受试者应当亲自签署知情同意书并注明日期。

4.8.13　非治疗性试验（如预估对受试者无直接临床获益的试验）应当在本人同意并在知情同意书上签名和签注日期的受试者中进行。4.8.14描述的情形除外。

4.8.14　只要符合下列条件，非治疗性试验可以在经法定授权代表同意的受试者中进行：

（a）不能通过受试者本人能给出知情同意的常规试验达到试验目的。

（b）对受试者的预期风险低。

（c）对受试者健康的不良影响被减小和降低。

（d）法律不禁止进行该种试验。

（e）明确征求IRB/IEC对入选这类受试者的批准/赞成意见；且获得书面批准/赞成意见，同意入选这些受试者。

除特殊情况外，这类试验应当在患有适用试验用药的疾病或症状的患者中进行。这类试验中，受试者应当受到特殊的密切监测，且一旦发现对受试者造成过度痛苦，即让受试者退出试验。

4.8.15　在紧急情况下，当不可能事先获得受试者知情同意时，应该寻求受试者法定授权代表的同意（如果在场）。当不可能事先获得受试者知情同意，且受试者法定授权代表不在时，为保护受试者的权利、安全和福祉，并遵从适用管理法规的要求，入选受试者应根据已获得IRB/IEC书面批准/赞成意见的方案和/或其他文件描述的方法进行。应尽快告知受试者或其法定授权代表有关试验的情况，并应征得其是否继续参加试验和对其他事项（见4.8.10）的同意。

4.9　记录和报告

4.9.1　研究者应当保证提供给申办者的病例报告表（CRF）及所有要求的报告中数据的准确性、完整性、可读性和及时性。

4.9.2　CRF中来源于原始文件的数据应当与原始文件一致，如有不一致，应加以解释。

4.9.3　对CRF中数据的任何更改或更正，应当注明日期、姓名首字母和说明（如有必要），并应依然可见原来的记录（即应保留稽查轨迹）；这种要求同样适用于对书面的和电子信息的更改或更正［见5.18.4（n）］。申办者应当向研究者和/或研究者指定代表提供关于如何进行更正的指南。申办者应写出操作规程以保证指定代表在CRF中做出的更改或更正：已记录在案；是有必要的；且得到研究者的认可。研究者应当保留对这些更改或更正的记录。

4.9.4　研究者/研究机构应当按“8　实施临床试验的核心文件”所述和适用管理法规要求保存试验文件。研究者/研究机构应当采取措施防止核心文件意外或提前销毁。

4.9.5　在ICH地区内，核心文件应当保留到最近一次上市申请获批后至少2年，同时没有还未完成的或仍在考虑的上市申请，或试验用药的临床研究正式终止后至少已过去2年。但是，如果适用管理法规要求或与申办者签署的协议有要求，则这些文件应当被保存至更长的时间。当不需要再保存这些文件时，申办者有责任通知研究者/研究机构（见5.5.12）。

4.9.6　应在申办者与研究者/研究机构的协议书中说明试验财务方面的事宜。

4.9.7　根据监查员、稽查员、IRB/IEC或管理当局的要求，研究者/研究机构应允许其直接查阅所要求的全部试验相关记录。

4.10　进展报告

4.10.1　研究者应当每年一次，或按IRB/IEC要求的频度，向IRB/IEC提交书面的试验进展总结。

4.10.2　当出现任何可能显著影响试验实施和/或增加受试者风险的情况时，研究者应当迅速向申办者、IRB/IEC（见3.3.8）和研究机构（如果需要）提供书面报告。

4.11　安全性报告

4.11.1　除了试验方案或其他文件（如研究者手册）规定的无需即时报告的严重不良事件（SAE）以外，所有SAE都应当立即向申办者报告。即时报告之后应尽快提供详细的书面报告。即时和随访报告中对受试者身份应当采用分配给受试者的专用编码，而不应使用受试者姓名、个人身份号码和/或地址。研究者还应遵从适用管理法规向管理当局和IRB/IEC报告非预期的药品严重不良反应。

4.11.2　根据申办者在方案中规定的报告要求和报告时限，应将可能对安全性评价非常重要的不良事件和/或实验室异常值向申办者报告。

4.11.3　报告死亡事件时，研究者应当向申办者和IRB/IEC提供所要求的全部附加信息（如尸检报告和最终医疗报告）。

4.12　试验的终止或暂停

如果试验无论因何种原因提前终止或暂停，研究者/研究机构应当迅速通知受试者，应当保证受试者得到适当治疗和随访。适用管理法规有要求时，应当通知管理当局。另外：

4.12.1　如果研究者未事先征得申办者同意便终止或暂停试验，研究者应当通知研究机构；研究者/研究机构应当立即通知申办者和IRB/IEC，并提供终止或暂停试验的详细书面解释。

4.12.2　如果申办者终止或暂停试验（见5.21），研究者应当立即通知研究机构，研究者/研究机构应立即通知IRB/IEC并向IRB/IEC提供终止和暂停的详细书面解释。

4.12.3　如果IRB/IEC终止或暂停其对试验的批准/赞成意见（见3.1.2和3.3.9），研究者应当通知研究机构，研究者/研究机构应当立即通报申办者并提供终止或暂停原因的详细书面解释。

4.13　研究者的最终报告

在试验完成后，研究者应当通知研究机构，研究者/研究机构应当向IRB/IEC提供试验结果的总结，向管理当局提供所要求的所有报告。

5　申 办 者

5.1　质量保证和质量控制

5.1.1　申办者负责按照书面SOP执行和维持质量保证及质量控制系统，确保试验的实施和数据的产生、记录、报告均能符合方案、GCP，及适用管理法规的要求。

5.1.2　申办者负责与试验所涉各方达成协议，保证申办者进行监查和稽查时或国内外药品监督管理当局视察时，可以直接检查各研究中心，查阅原始数据/文件及试验报告（见1.21）。

5.1.3　在数据处理各阶段均应采用质量控制，以保证所有数据真实可信，并处理得当。

5.1.4　申办者和研究者/研究机构以及参加临床试验的其他各方签订的协议应该是书面的，可作为方案的一部分，或另立独立协议。

5.2　合同研究组织（CRO）

5.2.1　申办者可以将试验相关责任和任务部分或全部移交给CRO，但试验数据的质量和完整性的最终责任始终在申办者。CRO应当落实质量保证和实施质量控制。

5.2.2　对任何移交给CRO承担的试验相关责任和职能均应进行书面说明。

5.2.3　任何没有明确移交给CRO的试验相关责任和职能仍然由申办者承担。

5.2.4　本指导原则中涉及申办者的条款也适用于受委托的CRO，适用限度由CRO在试验中所承担的责任和职能而定。

5.3　医学专家

申办者应指定有相应资格的医学人士，他们能及时对试验相关医学疑问或问题提出建议。必要时，可以聘请外部顾问。

5.4　试验设计

5.4.1　在试验进行的各个阶段，从试验方案和CRF的设计、分析计划，到临床试验中期及最终总结报告的分析和准备，申办者应当任用有合适资质的人员（如生物统计学专家、临床药理学家和医师）来进行。

5.4.2　进一步的指导原则见“6　临床试验方案和方案增补”，“ICH临床试验报告的结构和内容指导原则”和其他关于试验设计、方案和实施的ICH指导原则。

5.5　试验管理、数据处理与记录保存

5.5.1　申办者应当任用有相应资格的人员来监督试验的全面实施、处理数据、核对数据，进行统计分析和准备试验报告。

5.5.2　申办者应考虑建立独立数据监察委员会（IDMC），定期评价临床试验进展，包括安全性数据及关键性疗效终点情况，以向申办者建议是否继续、修改或终止试验。IDMC应当有书面操作规程并保存所有会议记录。

5.5.3　应用电子试验数据处理和/或远程电子试验数据系统时，申办者应当做到以下方面：

（a）确保并证明电子数据处理系统符合申办者对于完整性、准确性、可靠性和预期结果一致性（如数据确认）的既定要求。

（b）维护使用这些系统的SOP。

（c）保证系统的设计能允许按如下方式进行数据更改：数据更改必须提供文件证明，不应删除已经录入的数据（即：保留稽查轨迹、数据轨迹和编辑轨迹）。

（d）维护可阻止未经授权查阅数据的安全系统。

（e）保存经授权可以修改数据的人员名单（见 4.1.5 和4.9.3）。

（f）保存足够的数据备份。

（g）如采用盲法，保护盲法安全（例如，在数据输入和处理期间维持盲法）。

5.5.4　如果在处理过程中进行了数据转换，应当将原始数据与处理后的观测值进行比较。

5.5.5　申办者应当使用明确的受试者识别编码（见1.58），以识别每一位受试者的所有数据。

5.5.6　申办者或其他数据拥有者，应当保留与试验相关的申办者专属的所有核心文件（见“8　实施临床试验的核心文件”）。

5.5.7　在产品已上市和/或准备报批的国家，申办者应当保留所有申办者专属、符合该国适用管理法规的核心文件。

5.5.8　如果申办者终止试验用药的临床开发（如针对某一或全部适应证、给药途径或剂型的研究），申办者应当维护所有申办者专属核心文件，直至试验正式终止后至少2年，或与适用管理法规相一致。

5.5.9　如果申办者终止试验用药的临床开发，申办者应当通报所有试验研究者/研究机构和所有管理当局。

5.5.10　任何数据所有权的转让均应按适用管理法规向相应管理当局报告。

5.5.11　申办者专属核心文件应当保留至最近一次在ICH地区获得批准上市后至少2年，同时直至在ICH地区无未完成的或仍在考虑的上市许可申请，或试验用药的临床研究正式终止后至少过去2年。但如果适用管理法规要求或申办者需要，核心文件应当保留更长时间。

5.5.12　申办者应当书面通知研究者/研究机构关于记录保存的要求，当不再需要试验相关记录时，应书面通告研究者/研究机构。

5.6　研究者的选择

5.6.1　申办者有责任选择研究者/研究机构。每位入选的研究者应当接受过培训且具备资格和经验，应当有足够的资源以妥善实施试验（见4.1，4.2）。如果在多中心试验中采用协调委员会组织和/或选择协助研究者，则该协调委员会的组织和/或协调研究者的选择也是申办者的责任。

5.6.2　在与研究者/研究机构签署临床试验协议之前，申办者应当向研究者/研究机构提供试验方案和最新的研究者手册，并应当提供足够的时间以便研究者/研究机构审议方案和所提供的信息。

5.6.3　申办者应当获得研究者/研究机构的同意：

（a）按照GCP、适用管理法规（见4.1.3）和经申办者同意、IRB/IEC批准/赞成的方案（见4.5.1）实施临床试验。

（b）遵从数据记录/报告规程。

（c）允许监查、稽查和视察（见4.1.4）。

（d）保存与试验相关的核心文件，直至申办者通知研究者/研究机构不再需要这些文件（见4.9.4和5.5.12）。

申办者和研究者/研究机构应当共同签署方案或替代文件以确认达成协议。

5.7　责任的分配

在开始试验前，申办者应当确定、建立和分配试验相关的所有责任和职能。

5.8　对受试者和研究者的补偿

5.8.1　如果适用管理法规要求，申办者应当为研究者/研究机构提供因试验目的而要求的保险或适当补偿（法律和财务范围），但因治疗不当和/或过失引起的索赔要求除外。

5.8.2　申办者的保险单和保险程序应当依照适用管理法规，说明发生试验相关伤害时对受试者的治疗费用。

5.8.3　受试者接受补偿时，其补偿的方式方法应当符合适用管理法规的要求。

5.9　财务

试验财务方面的内容应当列入申办者和研究者/研究机构之间的协议中。

5.10　通知/申报管理当局

在开始临床试验前，申办者（或根据适用管理法规要求，申办者和研究者）应当向相应的管理当局提交申请表，以供审评、接受和/或许可（如适用管理法规要求）而开始试验。任何通报/提交的信息均应注明日期，并有足够的信息以标识试验方案。

5.11　IRB/IEC审评和确认

5.11.1　申办者应当从研究者/研究机构方得到：

（a）研究者/研究机构的IRB/IEC成员的姓名和地址。

（b）IRB/IEC关于IRB/IEC组织和操作符合GCP和适用法规的声明。

（c）IRB/IEC的书面批准/赞成意见文件，以及如果申办者要求，最新的试验方案、知情同意书和所有其他提供给受试者的书面信息复印件，受试者招募程序，受试者可能得到的报酬和补偿的相关文件，和IRB/IEC要求的所有其他文件。

5.11.2　如果IRB/IEC提供批准/赞成意见的前提条件是对试验的某个方面进行修改，如修改试验方案、知情同意书、其他任何提供给受试者的书面信息和/或其他程序，申办者应当从研究者/研究机构处得到已作修改的修改版副本和IRB/IEC给出批准/赞成意见的日期。

5.11.3　申办者应当从研究者/研究机构处得到所有IRB/IEC给出再批准/再审评的赞成意见，以及撤销或暂停批准/赞成意见的文件和日期。

5.12　有关试验用药信息

5.12.1　计划试验时，申办者应当保证有足够的从非临床研究和/或临床研究中获得的安全性和有效性数据，以支持按照给药途径、剂量和用药时间在受试者人群中进行研究。

5.12.2　当有重要的新信息时，申办者应当更新研究者手册（见“7　研究者手册”）。

5.13　试验用药的生产、包装、标签和编码

5.13.1　申办者应当保证试验用药（包括阳性对照品和安慰剂）的特征符合产品开发阶段，按照相关GMP生产，以保护盲法的方式编码和进行标签。此外，标签应当符合适用管理法规要求。

5.13.2　申办者应当确定试验用药的允许储存温度、储存条件（如避光）、储存时间、静脉给药时的配液溶媒和程序，以及输注方法。申办者应当将这些规定通知所有有关各方（如监查员、研究者、药剂师、储存管理人员）。

5.13.3　试验用药的包装应当能在其运输和储存期间防止污染和防止出现不可接受的变质。

5.13.4　在盲法试验中，试验用药的编码系统应当包括在医学紧急情况下允许迅速识别药品的机制，但不允许出现已经破盲、而破盲的事实却不被发现的情形。

5.13.5　在临床开发过程中，如果试验用药或对照品的配方有显著变化，在新制剂用于临床试验之前需评估新制剂的全部附加研究结果（如稳定性、溶出速率、生物利用度），评价这些变化是否显著改变药物的药代动力学模式。

5.14　试验用药的供应和管理

5.14.1　申办者负责向研究者/研究机构提供试验用药。

5.14.2　申办者在得到所要求的全部文件之前（如：IRB/IEC和管理当局的批准/赞成意见），不得向研究者/研究机构提供试验用药。

5.14.3　申办者应当确保书面操作规程包含研究者/研究机构应遵循的关于试验用药处理和储存的指导以及其他文件。操作规程应当说明正确并安全地接收、处理、储存、分发、回收受试者未使用药品以及将未使用的试验用药返还给申办者的方法（或经申办者授权并遵照适用管理法规进行销毁）。

5.14.4　申办者应当：

（a）确保按时将试验用药送达至研究者。

（b）保存证明试验用药的运输、接收、分发、回收和销毁的记录（见“8　实施临床试验的核心文件”）。

（c）维持回收试验用药的系统并记录这种回收过程（如召回有缺陷的产品、试验完成后药品的回收、对过期药品的回收）。

（d）维持对未使用试验用药进行处置的系统，并将此种处置措施记录下来。

5.14.5　申办者应当：

（a）采取措施以保证试验用药在整个使用期内的稳定性。

（b）维持足够数量的试验用药并确认其规格，如需要，保存同批次样品的分析检验报告。在产品稳定性允许的范围内，应当保留样品直至完成试验数据分析或适用管理法规要求的时间，取两者中较长者的保留期限。

5.15　记录查阅

5.15.1　申办者应当确保在试验方案中或其他书面协议中已声明：研究者/研究机构应提供可直接查阅的原始数据或文件，供试验相关的监查、稽查、IRB/IEC审核和管理当局视察。

5.15.2　申办者应当核实，每位受试者已书面同意：在进行试验相关的监查、稽查、IRB/IEC审评和管理当局视察时，可以直接查阅他/她的原始医疗记录。

5.16　安全性信息

5.16.1　申办者负责对试验用药进行持续的安全性评价。

5.16.2　发现可能对受试者安全造成不良影响、或影响试验进行、或IRB/IEC可能因此将不再批准试验继续进行时，申办者应当立即通知所有相关研究者/研究机构和管理当局。

5.17　药品不良反应报告

5.17.1　申办者应当迅速向所有相关研究者/研究机构、IRB/IEC、管理当局（如果需要）报告所有严重的且非预期的药品不良反应。

5.17.2　这种快速报告应当符合适用管理法规和“ICH临床安全性数据管理指导原则：快速报告的定义和标准”。

5.17.3　申办者应当根据适用管理法规要求向管理当局提交所有更新的安全性报告和定期的安全性报告。

5.18　监查

5.18.1　目的

试验监查的目的是核实：

（a）受试者的权利和福祉得到保护。

（b）所报告试验数据准确、完整，并能从原始文件中得到证实。

（c）试验的实施符合最新批准的方案/方案增补，符合 GCP和适用管理法规。

5.18.2　监查员的选择和资格

（a）监查员应当由申办者指定。

（b）监查员应当受过相应的培训，应当有足够的监查试验所需的科学或临床知识。应当记录监查员的资格。

（c）监查员应当透彻了解试验用药、研究方案、知情同意书和任何其他提供给受试者的书面信息、申办者的SOP、GCP和适用管理法规。

5.18.3　监查的范围和性质

申办者应当保证试验得到适当的监查。申办者应当决定监查的合适范围和性质。监查的范围和性质应当根据试验目标、目的、设计、复杂性、盲法、样本量和试验终点而确定。通常要求在试验前、试验期间和试验后进行现场监查。但是在特别的场合，申办者可以决定将某些步骤（如研究者培训和研究者会议）合在一起进行中央监查。全面的书面指导原则可以保证试验依从GCP原则合理实施。可接受采取统计抽样控制的方法选择需要核对的数据。

5.18.4　监查员的责任

按照申办者的要求，试验和研究中心相关监查员在必要时应当通过采取下列行动以保证试验的正确实施和妥善记录：

（a）作为申办者和研究者沟通的主要联系渠道。

（b）核实研究者有足够的资格和资源（见4.1，4.2，5.6），包括实验室、仪器和职员的整体资源足以保障安全和正确地实施试验，并且在整个试验期间一直有足够资源。

（c）对于试验用药，需核实：

（i） 储存时间和条件是可接受的，在试验期间供应充足。

（ii）试验用药只提供给合格的受试者，并按试验方案规定的剂量给药。

（iii）向受试者提供正确使用、处理、储存和归还试验用药的必要指导。

（iv）在研究中心，试验用药的接收、使用和归还应严格管理和记录。

（v） 研究中心对未使用的试验用药的处置符合管理法规和申办者的要求。

（d）核实研究者遵循已批准的研究方案和所有已批准的增补。

（e）核实每位受试者在参加试验前已经签署知情同意书。

（f）确保研究者收到最新的研究者手册、所有的文件和正确实施试验并符合适用管理法规的全部试验所需物料。

（g）保证研究者及研究成员对试验有充分的了解。

（h）核实研究者及研究成员按照方案和申办者与研究者/研究机构签署的其他书面协议，正确行使其指定的试验职能，而未将这些职能委托给未经授权的人。

（i）确保研究者只招募合格的受试者。

（j）报告受试者招募速度。

（k）核实原始文件和其他试验记录准确、完整、保持更新并被保存。

（l）核实研究者提供所有要求的报告、通知、申请和递交文件，并且这些文件均准确、完整、及时、清晰易读、注明日期，并确认属于该试验。

（m）核对CRF的录入与原始文件和其他试验相关记录的准确性及完整性。监查员尤其应当监查：

（i） 试验方案所要求的数据在CRF上有准确记录，并与原始文件一致。

（ii）每位受试者的用药剂量和/或治疗调整均妥当记录。

（iii）不良事件、伴随用药和试验过程中发生的并发症均按试验方案要求记录在CRF上。

（iv）受试者未进行的试验随访、未进行的检验、未完成的检查在CRF上清楚如实记录。

（v）已入选受试者退出试验或中途退出，已在CRF上报告并做出解释。

（n）通知研究者所有CRF上的填写错误、遗漏或字迹不清。监查员应当确保研究者或经研究者授权修改CRF的研究成员正确更改、增加或删减CRF内容，并注明日期、加以解释（如有必要），签上研究成员姓名首字母。授权应当有文件记录。

（o）确定是否所有不良事件（AE）在GCP、试验方案、IRB/IEC、申办者和适用管理法规所要求的期限内进行了适当的报告。

（p）确定研究者是否保存核心文件（“见8　实施临床试验的核心文件”）。

（q）通知研究者关于对试验方案、SOP、GCP和适用管理法规要求的偏离，并采取适当措施以防止再次发生上述偏离。

5.18.5　监查规程

监查员应当遵循申办者制订的各种书面SOP以及申办者为监查某项具体试验而特别制订的操作规程。

5.18.6　监查报告

（a）每次对研究中心现场监查或进行与试验相关的沟通后，监查员应当向申办者递交书面报告。

（b）报告应当包括日期、地点、监查员姓名、研究者或其他接触人员的姓名。

（c）报告还应包括监查员监查内容的概要，监查员对有关重大发现/事实、偏离和不足、结论、已采取的或将采取的措施、和/或为保证依从性推荐采取行动的陈述。

（d）申办者对监查报告进行的审评和跟进措施应当由申办者指定代表进行记录。

5.19　稽查

作为实现质量保证的一部分，当申办者进行稽查时应当考虑：

5.19.1　目的

申办者进行的稽查为独立的审查、不同于常规监查或质量控制，其目的是评价试验的实施和对试验方案、SOP、GCP和适用管理法规的依从性。

5.19.2　稽查员的选择和资格

（a）申办者应当指定独立于临床试验/系统的人员实施稽查。

（b）申办者应当保证稽查员是培训合格并有经验正确实施稽查的人员。稽查员的资格应备案。

5.19.3　稽查程序

（a）申办者应当确保对临床试验/系统的稽查是按照申办者关于稽查内容、稽查方法、稽查频度、稽查报告格式及内容的书面操作规程进行。

（b）申办者对某一项试验进行稽查的稽查计划和操作规程应当根据向管理当局提交试验的重要性、试验中受试者数量、试验类型和复杂性、对受试者的危险程度和可能出现的任何特定问题而定。

（c）稽查的观察信息和发现应进行记录。

（d）为保证稽查工作的独立性和价值，管理当局不应例行公事地要求提供稽查报告。当有证据显示严重违反GCP时，或在法律诉讼期间，管理当局可根据具体情况设法获得试验稽查报告。

（e）如适用法律或法规要求，申办者应当提供稽查证书。

5.20　不依从

5.20.1　研究者/研究机构或申办者的职员对于试验方案、SOP、GCP 和/或适用管理法规不依从时，申办者应立即采取措施以保证试验的依从性。

5.20.2　如果监查和/或稽查认定研究机构的某一部门出现严重和/或持续的不依从，申办者应当终止研究者/研究机构参与临床试验。当研究者/研究机构因为不依从而被终止参加试验时，申办者应当立即通报管理当局。

5.21　提前终止或暂停试验

如果提前终止或暂停试验，申办者应当立即通知各研究者/研究机构以及管理当局终止或暂停事宜及其理由。根据适用管理法规的说明，申办者或研究者/研究机构还应当立即通知IRB/IEC，并提供终止或暂停的理由。

5.22　临床试验/研究报告

无论临床试验是已经完成或提前终止，申办者都应确保按照适用管理法规要求准备临床试验报告，并提供给管理当局。申办者还应当确保上市申请的临床试验报告符合“ICH临床试验报告的结构和内容指导原则”的标准（注：“ICH临床试验报告的结构和内容指导原则”明确说明在某些情况下可接受简要的试验报告）。

5.23　多中心试验

对于多中心试验，申办者应当保证：

5.23.1　实施试验的所有研究者严格遵循申办者同意的、并得到IRB/IEC批准/赞成意见的试验方案（必要时经管理当局同意）。

5.23.2　在多中心研究中，设计病例报告表（CRF）用来记录所要求的试验数据。对于收集额外数据的研究者，应向他们提供设计用来收集额外数据的补充CRF。

5.23.3　协助研究者及其他参加试验研究者的职责需在试验开始之前进行记录。

5.23.4　向所有研究者提供关于遵从试验方案、按统一标准评价临床和实验室发现并完成CRF的操作指导。

5.23.5　促进研究者之间的交流。

6　临床试验方案和方案增补

试验方案的内容通常应当包括以下主题。但是研究中心的特别信息可在分开的方案页提供，或写在单独的协议中，下列某些信息可记录于方案的其他参考文件中，如研究者手册中。

6.1　一般信息

6.1.1　试验方案的题目、方案编号和日期。任何增补均应有版本号和日期。

6.1.2　申办者和监查员（如与申办者非同一个人）的姓名和地址。

6.1.3　被授权为申办者签署试验方案和方案增补人员的姓名和职称。

6.1.4　申办者的医学专家（或牙医）的姓名、职称、地址和电话号码。

6.1.5　负责实施试验研究者的姓名和职称，以及研究中心的地址和电话号码。

6.1.6　负责研究中心所有医学（或牙科）决策的合格医生（或牙医）（如与研究者不是同一人）的姓名、职称、地址及电话号码。

6.1.7　临床实验室和其他医学和/或技术部门、和/或参与试验机构的名称和地址。

6.2　背景信息

6.2.1　试验用药的名称和描述。

6.2.2　非临床研究中有潜在临床意义的发现和临床试验中与试验有关的发现概述。

6.2.3　对人类受试者已知的和潜在的风险和利益（如有）概述。

6.2.4　对给药途径、剂量、剂量方案和治疗周期的描述和理由。

6.2.5　说明试验将遵从方案、GCP和适用管理法规进行。

6.2.6　对试验人群的描述。

6.2.7　与试验相关，并提供试验背景信息的参考文献和数据。

6.3　试验目标和目的

详细描述试验的目标和目的。

6.4　试验设计

临床试验的科学完整性和试验数据的真实可信性主要取决于试验设计。对试验设计的描述应当包括以下几方面：

6.4.1　试验期间要测量的主要终点和次要终点（如有）的具体说明。

6.4.2　对所实施试验的类型/设计的描述（如双盲、安慰剂对照、平行设计），和试验设计流程图、操作步骤及试验阶段示意图。

6.4.3　为减少/避免偏倚所采取措施的描述，包括：

（a）随机化。

（b）设盲。

6.4.4　对试验治疗和试验用药的剂量及给药方案的描述，还包括对试验用药的剂型、包装及标签的描述。

6.4.5　受试者参加试验的预估持续时间，以及对试验流程的说明，包括随访（如有）。

6.4.6　对受试者个人、部分试验和全部试验的“停止规则”或“终止标准”的描述。

6.4.7　试验用药（包括安慰剂和对照药品）的计数程序。

6.4.8　保持试验治疗随机编码和破盲规程。

6.4.9　指出直接记录在CRF上（即事先未书面记录或以电子记录数据），且将其视为原始数据的任何数据。

6.5　受试者的选择和退出

6.5.1　受试者的入选标准。

6.5.2　受试者的排除标准。

6.5.3　受试者的退出标准（即终止试验用药治疗/试验治疗）和步骤说明：

（a）何时和如何终止受试者的试验/试验用药治疗。

（b）收集退出受试者数据的类型和时间。

（c）是否和如何替换受试者。

（d）对退出试验用药治疗/试验治疗受试者的随访。

6.6　受试者的治疗

6.6.1　试验中包括随访期所给予的治疗，包括每个试验用药治疗组/试验治疗组的受试者所使用的所有药物的名称、剂量、给药方案、给药途径/方法和治疗周期。

6.6.2　在试验开始前和/或试验期间允许和不允许使用的药物/治疗（包括急救药物）。

6.6.3　监查受试者依从性的规程。

6.7　有效性评价

6.7.1　疗效指标的说明。

6.7.2　评价、记录和分析疗效指标的方法和时间。

6.8　安全性评价

6.8.1　安全性指标的说明。

6.8.2　评价、记录和分析安全性指标的方法和时间。

6.8.3　记录和报告不良事件与并发疾病的程序。

6.8.4　发生不良事件后对受试者随访的方式和持续时间。

6.9　统计

6.9.1　描述所采用的统计方法，包括计划进行中期分析的时间。

6.9.2　计划招募的受试者数目。如为多中心试验，应当确定每个试验中心计划招募的受试者人数。阐明选择样本数量的理由，包括考虑（或估算）试验的统计学强度和临床方面的理由。

6.9.3　所采用的显著性水平。

6.9.4　终止试验的标准。

6.9.5　处理缺失数据、无用数据和离群数据的规程。

6.9.6　所有偏离原定统计计划的报告程序（对原定统计计划的任何偏离均应在方案和/或最终报告中描述并说明理由）。

6.9.7　统计分析应包括受试者选择的方法（如：所有随机受试者、所有用药受试者、所有合格受试者及可评价受试者）。

6.10　直接查阅原始数据/文件

申办者应当确保在试验方案中或在其他书面协议中规定研究者/研究机构将允许对试验相关的监查、稽查、IRB/IEC审查和管理当局的视察，并可直接查阅原始数据/文件。

6.11　质量控制和质量保证

6.12　伦理学

描述与试验有关的伦理学考虑。

6.13　数据处理与记录保存

6.14　财务和保险

未在另行单独协议书中提到的财务和保险。

6.15　出版策略

未在另行单独协议书中提到的出版策略。

6.16　补充

（注：由于试验方案与临床试验/研究报告密切相关，在《ICH临床试验报告的结构和内容指导原则》中可找到进一步的相关信息。）

7　研究者手册

7.1　引言

研究者手册（IB）是对涉及人类受试者的临床试验中有关试验用药的临床信息和非临床信息的汇编。研究者手册的目的是向研究者和参与试验的其他人员提供信息，帮助他们理解方案很多关键特性的设计依据，如剂量、用药频率/间隔、给药途径和安全性监测程序，从而促进他们对临床试验的依从性。研究者手册也可在临床试验期间对受试者的临床处理提供思路。手册中的信息应当简明、简单、客观、公正、不带任何促销宣传性质，使临床医生或潜在研究者正确理解手册内容，对拟进行试验的合理性做出公正的风险/受益评估。因此，研究者手册的编写通常需要合格的医学人士参与，但是研究者手册内容应当得到产生所述数据的专业人士确认。

本指导原则描述的是在研究者手册中应当包括的最低限度的信息，同时对其结构提出建议。可以预料，可得到的信息类型和范围将随试验用药的开发阶段而有所不同。如果试验用药已上市且它的药理学已被医生广泛了解，则不要求全面详尽的研究者手册。若管理当局批准，基本产品信息手册、产品说明书或产品标签可作为合适的替代方式，提供对研究者较为重要的试验用药的最新、综合、详细的全面信息。如果研究已上市产品的新用途（即新适应证），应当特别准备一本关于该新用途的研究者手册。研究者手册至少应当每年审评一次，必要时按照申办者的书面规程进行修改。根据新药开发阶段以及获取的新信息，研究者手册可能需要进行更为频繁的修正。依照GCP要求，有关新信息可能极为重要，在将其列入增补的研究者手册之前应该通知研究者、IRB/IEC和/或管理当局。通常，申办者负责保证向研究者提供最新的研究者手册，研究者有责任将最新的研究者手册提供给相关的IRB/IEC。在研究者申办的试验中，申办-研究者应当明确是否可从制造商处获得研究者手册。如果由申办-研究者提供试验用药，那么他/她应当向研究人员提供有关该药的必要信息。当不可能准备一本正规的研究者手册时，作为替代，申办-研究者应当在试验方案中扩增背景信息的内容，包含本指导原则中所述的最低要求的最新信息。

7.2　总论

研究者手册应当包含：

7.2.1　扉页

扉页应当提供申办者姓名，每一个试验用药的识别特征（如：新药研究代码、化学名或已批准的通用名、申办者希望使用的合法商品名），以及发布日期。建议列出版本号和批准日期。示例见附录1。

7.2.2　保密声明

申办者可在研究者手册中包含一项声明，指导研究者/收件人将研究者手册作为机密文件进行处理，仅供研究者小组成员和IRB/IEC使用。

7.3　研究者手册的内容

研究者手册应当包括下列各节，每节附相应的参考文献：

7.3.1　目录

目录示例见附录2。

7.3.2　概要

应当有简短概要（最好不超过2页），重点是试验用药在不同临床开发阶段得到的重要资料，包括物理、化学、药学、药理学、毒理学、药代动力学、代谢和临床信息。

7.3.3　引言

应当有简短的引言，说明试验用药的化学名（批准时的通用名和商品名），所有活性成分，试验用药的药理学分类和它在该类中的预期地位（如优势），试验用药正在进行研究的基本原理，预期的预防、治疗或诊断适应证。最后，引言应当提供评价试验用药的一般方法。

7.3.4　物理、化学和药学特性及处方

应提供关于试验用药的描述（包括化学式和/或结构式），以及其物理、化学和药学特性的概述。为在试验过程中采取适当的安全措施，如有临床相关性，应当提供对所用配方的描述（包括辅料），以及配方理由。还应给出制剂储存和处置说明。应当写清楚药品与任何其他已知化合物在结构上的相似之处。

7.3.5　临床前研究

引言：

应当以概要形式提供所有有关非临床的药理学、毒理学、药代动力学和试验用药代谢研究结果。概要应当说明所采用的试验方法和结果，并对研究中治疗作用相关发现和可能对人体不利及非预期影响进行讨论。

如果已知道/得到，应适当提供下列信息：

● 试验动物的种属；

● 每组动物的数目和性别；

● 剂量单位［如：毫克/千克（mg/kg）］；

● 给药时间间隔；

● 给药途径；

● 给药持续时间；

● 全身分布的信息；

● 给药后观察期限；

● 结果，包括下列方面：

— 药理学或毒理学作用的性质和发生率；

— 药理学或毒理学作用的严重性或强度；

— 开始作用时间；

— 作用的可逆转性；

— 作用持续时间；

— 量效关系。

如有可能，应采用表格/列表形式使表述更清晰。

随后的章节应当讨论研究的最重要发现，包括所观察到的作用量效关系、与人类的相关性，以及在人体研究中涉及的各个方面。如有可能，应当对在同一动物种属的有效剂量和非毒性剂量发现进行比较（即：应当讨论治疗指数）。应当说明这一信息与人用推荐剂量的相关性。如有可能，应基于药物血液/组织水平而非基于mg/kg进行比较。

（a）非临床药理学

应当包括试验用药的药理学总结，如有可能，还应包括该药品在动物体内的重要代谢研究概要。此总结应当包含评价潜在治疗活性的研究（如：有效性模型、受体结合和特异性）以及评价安全性的研究（如：评价预期治疗作用以外的其他药理学作用的特殊研究）。

（b）在动物体内进行的药代动力学和药物代谢

应当给出试验用药在所研究种属动物中的药代动力学、生物转化以及分布的研究总结。对研究发现的讨论应当说明试验用药及其代谢产物在动物体内的吸收和局部及全身的生物利用度，以及它们与该种属动物中的药理学和毒理学发现之间的关系。

（c）毒理学

对在不同动物种属中进行相关研究发现的毒理作用进行总结时应包含以下部分：

— 单剂量给药；

— 重复剂量给药；

— 致癌性；

— 特殊毒理研究（如刺激性和致敏性）；

— 生殖毒性；

— 遗传毒性（致突变性）。

7.3.6　人体作用

引言：

研究者手册应当提供试验用药对人体产生的已知反应的详尽讨论，包括关于药物药代动力学、代谢、药效动力学、量效关系、安全性、有效性和其他药理学活性。如可能，应当提供每个已完成的临床试验的总结。还应当提供试验用药在临床试验以外的用途而得到的结果，如上市后取得的经验。

（a）试验用药在人体中的药代动力学和代谢

应提供试验用药的药代动力学信息总结，如有可能，包括以下方面：

— 药代动力学（包括代谢、吸收、血浆蛋白结合、分布和排泄）；

— 研究用药使用参考剂量时的生物利用度（如可能，绝对和/或相对生物利用度）；

— 人群亚组（如性别、年龄和脏器功能受损者）；

— 相互作用（如药物之间相互作用和药物与食物的相互作用）；

— 其他药代动力学数据（如在临床试验中进行的人群研究结果）。

（b）安全性和有效性

应当提供先前人体试验（健康志愿者和/或患者）中得到的试验用药（必要时包含其代谢产物）安全性、药效学、有效性和量效关系的资料综述，并讨论这些信息的影响。如果已经完成一定数量的临床试验，采用在多个研究中按适应证亚组所做安全性和有效性的总结可清楚地展示有关数据。可用表格汇总所有临床试验的药品不良反应（包括所有已研究的适应证）。应当对出现在不同适应证或不同亚组之间药品不良反应类型/发生率的重大差异进行讨论。

在研究者手册中应该基于试验用药及其相关产品在以往的研究中所得出的经验，对使用试验用药可能出现的危险及药品不良反应进行描述。同时也应提供在试验用药的研究应用中所应采取的预防措施和特殊监护手段的描述。

（c）上市后经验

研究者手册应当明确指出试验用药已经上市或已获批准的国家。应对从上市后应用中得到的所有重要信息进行总结（如配方、剂量、给药途径和药品不良反应）。研究者手册也应当指出试验用药还没有得到批准/注册上市的国家或撤销其上市/注册的所有国家。

7.3.7　给研究者的数据总结和指南

本部分应当对所有非临床和临床数据进行全面讨论，如有可能，对各种来源的试验用药各方面信息进行总结。由此，研究者可以得到对现有数据最翔实的阐述，以及对这些信息对于将来临床试验的意义进行的评估。

如有必要，应对有关上市产品已发表的报告进行讨论。这将有助于研究者预测临床试验中可能出现的药品不良反应或其他问题。

本部分主要目的是帮助研究者明确理解试验用药可能出现的危险和不良反应，以及临床试验中可能需要的特殊检查、观察和防范措施。这种理解是以已知研究用药物理、化学、药学、药理、毒理和临床信息为基础的。根据以往对研究用药的临床药理学经验，还应向临床研究者提供识别和处理可能发生的药物过量及药品不良反应的指导。

7.4　附录1

研究者手册扉页（示例）

申办者名称

药品：

研究编号：

名称：化学名，通用名（如已批准）

　　　 商品名（如合法并且申办者希望采用）

研究者手册

版本号：

发布日期：

被替代的前版本号：

日期：

7.5　附录2

研究者手册目录（示例）

— 保密声明（可选择）

— 签字页（可选择）

1　目录

2　概要

3　引言

4　物理、化学、药学特性和处方

5　临床前研究

　5.1　非临床药理学

　5.2　动物体内药代动力学和药物代谢

　5.3　毒理学

6　人体作用

　6.1　人体药代动力学和药物代谢

　6.2　安全性和有效性

　6.3　上市后经验

7　数据综述和研究者指南

注：参考资料：1.公开出版物；2.报告

参考资料应在每章结尾列出

附录（若有）

8　实施临床试验的核心文件

8.1　引言

核心文件是指可单独和集合起来用以评价试验的实施及所产生数据质量的文件。这些文件用来表明研究者、申办者和监查员对GCP和所有现行管理法规的依从性。

核心文件也用于其他用途。在研究者/研究机构和申办者处将这些核心文件及时归档，非常有助于研究者、申办者和监查员对试验进行成功管理。在确认试验实施的有效性和收集数据完整性过程中，这些文件通常会被申办者委派的独立稽查部门稽查，并被管理当局视察。

下面列出最低限度要求的核心文件。根据产生文件的不同试验阶段，可将各种文件分为以下三个部分：临床试验开始之前；临床试验进行期间；完成或终止临床试验后。列表中对每个文件都有其目的说明，以及是否将该文件列入研究者/研究机构或申办者或双方的档案中。如果每个文件都易被识别，可以将这些文件合并。

试验开始时，在研究者/研究机构及申办者办公室都应建立试验总档案。只有当监查员审核了研究者/研究机构及申办者双方的文档，并确定所有必要的文件都妥善归档后，试验才能最后结束。

本指导原则内提及的任何或所有文件均应提交，并可能受到申办者稽查员的稽查和管理当局的视察。

8.2　临床试验开始之前

在试验计划阶段，应产生下列文件并在试验正式开始之前归档（表1）。

8.3　临床试验进行期间

除了表1中的文件应归档外，在试验进行过程中，表2中的文件也应添加到档案中以证明所有新的相关信息都记录在案。

8.4　临床试验完成或终止之后

在试验完成或终止之后，所有8.2节及8.3节所列文件应与表3中的文件一起归档。