脓毒症（sepsis）是由感染引起的全身炎性反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），以炎性介质的失控性释放和炎症反应过度为特点，病情进展可诱发多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndr ome，MODS），甚至多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF） ^［1］，为危重症患者的常见死因之一。鉴于脓毒症发病率高、病死率高和治疗费用昂贵的特点，对于脓毒症的早期诊断和及时干预对于改善预后至关重要。由于脓毒症的临床表现敏感性高，特异性差，同时一些危重症患者并不出现典型的症状和体征，因此脓毒症早期、正确的诊断并不容易，仍是一个具有挑战性的难题。

血培养被认为是脓毒症诊断的“金标准”，但需要3～7天才能获得培养结果，耗时长，阳性率低，同时不能除外标本污染的可能，因此，对脓毒症的早期诊断意义有限。而生物标记物在脓毒症的早期诊断、鉴别诊断、危险分层、治疗监测及预后评估方面发挥了重要作用。因此，脓毒症生物标记物成为近年来研究的热点。脓毒症病理生理学复杂，凝血系统、补体系统、接触系统激活，炎症和凋亡都参与了脓毒症的发病过程，因此每个系统的标记物都可能成为脓毒症的生物标记物。经过20年的不懈研究，目前已经发现178种标记物，但由于每种生物标记物的敏感性和特异性有限，仍然没有寻找到一个理想的脓毒症生物标记物应用于临床 ^［2］，下面就对目前临床上热门研究的标记物做一综述。

CRP是宿主在感染或炎症时肝脏合成的急性期反应蛋白，可以结合微生物磷脂成分和损伤的宿主细胞，可能是促炎物质，由于在急性感染时比其他急性期反应产物升高明显，因此是数十年来临床上常用的标记物之一，一些研究发现CRP的升高与脏器衰竭和死亡有关，并且对CRP的变化时程监测有助于评价脓毒症患者对治疗的反应 ^［3］，但CRP水平在各种感染及炎性刺激物刺激下均会升高，因此，特异性较差 ^［4］。同时研究显示，CRP在发生感染后12～24h才开始升高，因而，不适合作为早期诊断的标记物。

PCT是一种由116个氨基酸组成的糖蛋白，分子量约13KD，是11号染色体上降钙素I基因（CALC-I）的表达产物，在不存在感染的情况下，甲状腺外CALC-I表达被抑制，而主要局限于甲状腺和肺的神经内分泌细胞有一定程度的表达，在健康生理状态下血中几乎不能被检测到（<0.1ng/mL），在病理状态下，PCT的生成过程受细菌毒素和炎症细胞因子【如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-6（IL-6）】等多种因素的调节。PCT在感染2h后即可在血样中检测到，12～24h达到高峰，当机体遭到严重感染时可升高至2000倍，半衰期为22～26h，PCT水平与脓毒症严重程度密切相关，随着病情的加重而进行性增加 ^［5］，因此，已成为判断脓毒症病情严重程度的指标。

PCT作为一种全身性细菌感染的新型生物标志物，具有较高的敏感性和特异性，它的诊断细菌感染能力远优于CRP ^［6］。也有研究显示在诊断感染和非感染病因所致的急性呼吸窘迫综合征中，PCT亦优于CRP及IL-6 ^［7］。国内外大量临床研究表明，在细菌引起的全身性炎症反应时，血清PCT浓度会出现明显增高，但在病毒感染、自身免疫性疾病、器官移植排斥反应等炎症反应时，血清PCT浓度仅维持低水平，提示血清PCT浓度可以鉴别诊断细菌性或非细菌性炎症，从而指导抗生素治疗。目前诊断脓毒症的PCT界值水平为>0.5ng/mL，PCT<0.05ng/mL的患者患高风险细菌感染的可能性较小，可几乎不会发生血流感染 ^［7］，但少数病例可能发病快，尚未达到PCT水平升高的时间窗（3～6小时），因此建议对于症状明显而PCT水平不高的患者6～12小时重复检测。同时，PCT水平亦可作为判断预后的良好指标，若经积极治疗后PCT水平无明显下降，提示预后不良。

国外研究显示，PCT水平可以指导是否应用或停用抗生素，优化抗生素流程，避免抗生素滥用所引起的耐药及资源浪费 ^［8］。目前推荐的抗生素应用指征：PCT<0.1ng/mL不建议应用抗生素；PCT>0.5ng/mL，排除引起增高的其他原因，考虑存在严重细菌感染或脓毒症，建议应用抗生素；若PCT>0.25ng/mL，如果有支持感染的证据，亦可使用抗生素。经过3～5天的治疗，若PCT水平较前下降90%以上，考虑停用抗生素 ^［12］。虽然PCT作为脓毒症诊断及指导抗生素治疗被广泛采用，但在感染以外情况如多发伤、大面积烧伤、胰腺炎、器官移植、大手术等引起的SIRS时亦会升高 ^［9］，另外，近期的一项临床研究表明 ^［10］仅依靠PCT指导危重症患者抗生素治疗有可能误导，因此，需要寻求更理想的生物标记物。

TREM-I由Bouchon等 ^［11］于2000年首次报道，是主要表达于中性粒细胞和单核巨噬细胞等髓系细胞表面的炎症受体，属于免疫球蛋白超家族受体。人类TREM-I的相对分子质量为30×10 ³，由含194个氨基酸残基的胞外域、29个氨基酸的跨膜域和5个氨基酸的胞质尾组成，不含信号域。在机体内有两种存在形式：①膜蛋白形式存在于单核巨噬细胞表面；②以可溶性髓系细胞触发受体（sTREM-I）的形式存在于体液中，被激活的吞噬细胞表面脱落的sTREM-I在支气管肺泡灌洗液、血液、脑脊液、尿液可通过ELISA法定量检测。TREM-I能诱导中性粒细胞和单核细胞分泌肿瘤坏死因子（TNF-α）、IL-1β、干扰素-γ等促炎因子，中性粒细胞趋化因子IL-8、单核细胞趋化因子（MCP）1和3、活化单核细胞表面的CD40、CD54、CD86等共刺激分子，还能诱导中性粒细胞释放髓过氧化物酶。在细胞内部，TREM-I可诱发Ca ²⁺转移，并使细胞表面信号相关激酶1、2和磷脂酶C酪氨酸磷酸化，最终引起炎症反应的增强、放大，导致“过度”的炎症反应 ^［12］，对脓毒症的发生发展起重要作用。临床研究发现血清sTREM-I在早期鉴别SIRS和脓毒症，对病情的严重程度评估和预后评价均优于CRP和PCT ^［13］。另有国内学者 ^［14］比较了sTREM-I、PCT和CRP对于脓毒症的早期诊断价值，结果发现三者对脓毒症的早期诊断均有一定价值，但sTREM-I的敏感性和特异性更高，且可有效评估菌血症患者的预后。国外一些研究发现急性胰腺炎时血清中sTREM-I水平明显增加，且与病情的严重程度呈正相关 ^［15］。Siranovic等 ^［16］对呼吸机相关性肺炎患者肺组织及血清中sTREM-I的水平进行检测，发现细菌性呼吸机相关性肺炎患者的肺组织中sTREM-I的水平显著高于血清中的水平，由此得出，sTREM-I可以独立作为细菌性肺炎诊断的标志物。因此，针对sTREM-I在炎症放大中的作用，检测血清sTREM-I水平有望成为脓毒症早期诊断和评估预后的手段。但最近的一些研究对sTREM-I诊断脓毒症的准确性提出质疑，近来对11个研究纳入1795病人的荟萃分析发现sTREM-I鉴别脓毒症的混合敏感度和特异度分别为79%（95CI，65%～89%）和80%（95CI，69%～88%），预测的曲线下面积为0.87（95CI，69%～88%），阴性预测值为0.7，阳性预测值为0.86，最后得出结论，sTREM-I鉴别SIRS和脓毒症具有中度的诊断效能，不足以对脓毒症进行早期诊断。因此，sTREM-I对脓毒症的早期诊断价值需要大样本的临床试验进一步证实。

肾上腺髓质素（ADM）是一个含有52个氨基酸的肽类，具有免疫调控、调节代谢、扩血管等作用，在组织器官中广泛分布，有助于维持脏器的血供，此外，ADM具有杀菌特性，对脓毒症的诊断和预后评估有一定价值 ^［17］。但由于循环中的ADM会被迅速灭活，因此无法检测其浓度。Pro-ADM为可直接反映迅速降解的ADM活性肽，且其中央区片段更稳定，易于监测。国内学者研究发现 ^［18］Pro-ADM可有效地评估脓毒症患者的预后，可用于识别严重脓毒症和需要入住ICU的患者。Guignant等 ^［19］发现Pro-ADM可有效预测脓毒症患者28天病死率和脓毒性休克的发生。然而，在国外一项入选137例ICU病人的研究结果显示与PCT 和CRP比较，Pro-ADM呈现显著的剂量效应趋势，危重症评分对于预后的准确性均优于任何一种标记物 ^［20］。Angeletti等 ^［21］对200例脓毒症、90例SIRS和30例健康对照人群进行Pro-ADM浓度的检测结果显示，Pro-ADM可有效鉴别脓毒症病人，另外，Pro-ADM联合PCT诊断脓毒症的曲线下面积高达0.998，二者联合显著增加了脓毒症诊断的准确性。就目前国内外的研究来看，Pro-ADM是一个可独立预测脓毒症严重程度及评估预后的有价值的标记物。

CD14为细胞糖蛋白家族成员之一，主要在单核细胞和巨噬细胞膜表面表达，为革兰阴性菌细胞壁成分脂多糖（LPS）和脂多糖结合蛋白（LBP）的高亲和力受体，作为细菌识别以及宿主反应的模式认知受体和关键分子 ^［22］。CD14与LPS或LBP结合后，一些特定的靶蛋白被酪氨酸磷酸化，从而激活促分裂原活化蛋白激酶途径，催化转录因子发生磷酸化修饰，调控相关基因蛋白的表达。由于CD14信号的转导生物学作用可以引起NF-κB的表达以及增加，引起机体免疫反应激活和全身炎症反应综合征等多种病理炎症反应。

CD14以膜结合型（mCD14）和可溶性（sCD14）两种形式存在 ^［23］。mCD14是55kDa的糖蛋白，通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定于细胞膜，sCD14不含磷脂酰肌醇，其蛋白质多肽链结构较mCD14少8个氨基酸（mCD14由356个氨基酸组成），分子量为48kDa，较mCD14小。sCD14存在于人和动物的血液与尿液中，约占机体全部CD14含量的99%左右，其正常血清中的浓度为2～6ug/mL。sCD14由mCD14脱落或基因转录直接合成，血浆蛋白酶激活后裂解sCD14产生sCD14亚型（sCD14-ST），命名为Presepsin，为近年来发现的新型脓毒症生物标记物。

以往的一些临床研究发现血浆Presepsin水平在脓毒症时明显增加，并随病情的加重呈进行性增高趋势 ^［24］，显示出Presepsin是一个反映脓毒症病情严重程度的标记物，在这些研究中还发现Presepsin在脓毒症的诊断效能方面均优于PCT，提示Presepsin具有脓毒症的早期诊断优势。Ulla等 ^［25］在一个多中心研究中纳入了189例病人（包括106例脓毒症、83例非感染性SIRS），结果显示Presepsin中位数水平在SIRS组为517pg/mL，脓毒症组875pg/mL，严重脓毒症和脓毒性休克组1460pg/mL，各组之间具有显著的统计学差异，进一步证实Presepsin可有效评估脓毒症的严重程度，当Presepsin脓毒症诊断界值设定为600pg/mL时，敏感性、特异性分别为78.95%（95%CI，69.4%～86.6%）和61.90%（95%CI，50.7%～72.3%），而在另一项入选了959例病人的研究中Presepsin诊断界值为317pg/mL，相应的敏感性、特异性分别为70.8%和85.8%，阳性预测值、阴性预测值分别为93.2%和51.6%，因此，需要进行大样本多中心的研究进一步确定Presepsin诊断界值，虽然，Presepsin诊断界值有所不同，但在这些研究中均发现Presepsin对脓毒症的预后有一定的预测能力，综上，Presepsin在脓毒症的早期诊断及预后评估方面有更好的应用前景。

虽然目前脓毒症的生物标记物种类繁多，但没有任何一种标记物有足够的敏感性和特异性可单独应用于临床进行脓毒症的诊断及预后评估，这与脓毒症复杂的病理生理学过程密不可分，因此，反映脓毒症不同病理生理环节的生物标记物组合可能在脓毒症诊断和预后预测中有更为广阔的研究和应用前景，有待大规模多中心的临床试验进一步验证。

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