开展随机、双盲/开放式对照(脑性瘫痪等异质性大的神经残疾可以采用自身交叉对比)、前瞻性多中心、大样本的临床试验研究，统一病例入选标准，统一细胞质控标准，统一临床试验方案及疗效判断标准，以正确评价细胞移植治疗小儿严重脑损伤及神经残疾的安全性和近远期疗效、明确小儿严重脑损伤及神经残疾的适应证、适宜于不同疾病种类和病理阶段的细胞种类、细胞数量、移植途径、移植时间窗、疗程及配伍疗法等。

动物实验发现神经细胞移植后在脑内可以长期存活并在体内增殖分化 ^[55]，人体试验后活检也显示移植的细胞至少能存活23个月 ^[56]，但仍需更多的实验证据支持移植后细胞长期存活并寻找促进长期存活并发挥细胞功能的手段。争取伦理学突破，采用细胞示踪乃至活检技术，寻找不同干/祖细胞移植后脑内迁移、增殖、分化的细胞替代效应的直接证据；结合临床影像检查、脑电生理检查及脑功能评估分析，采用现代分子生物及分析技术探索不同细胞的旁分泌因子效应均十分必要。以上研究对于治疗小儿严重脑损伤及神经残疾的细胞选择和技术进步及探索细胞移植治疗机制和调控手段具有重大指导意义。

MSCs、NS/PCs等HLA抗原低表达创造了诱导免疫耐受，减少了免疫排斥、提高了移植细胞存活的可能性。脑内微环境直接影响干/祖细胞移植的疗效，如急性脑损伤的炎性环境不利于植入细胞存活、但胚胎内环境的再现又利于植入细胞的迁移与分化；脑损伤后遗症期内环境有利于植入细胞存活但又不利于植入细胞的增殖、迁移与分化。抗炎与趋化、脱髓鞘与髓鞘化、胶质瘢痕与细胞迁移、神经坏死与神经再生、细胞增殖与分化、供者、宿主细胞整合与免疫耐受等内环境的调控仍然是细胞移植治疗中有待研究和突破的瓶颈。

纵览国内外成体干细胞移植治疗神经系统疾病的动物实验及临床研究，总体结论是安全的，但其安全性仍是需要重点关注的问题。对MSCs致瘤性的报道不一，有实验发现MSCs可促进肿瘤细胞生长和转移 ^[57]，也有研究发现MSCs可抑制肿瘤细胞生长 ^[58，59]，但MSCs移植后形成肿瘤未见报道。对于神经前体细胞，以色列科学家2009年报道了1名共济失调毛细血管扩张症(ataxia telangiectasia，AT)患者经腰椎蛛网膜下腔接受神经前体细胞移植，供者来源于胎脑组织，但未接受致瘤相关的安全性检测，4年后在受者细胞移植部位发现供者来源的良性胶质瘤 ^[60]。值得提醒的是，AT患者合并免疫力缺陷，其肿瘤发病率是正常人的40～100倍 ^[61]。尽管如此，这唯一的临床致瘤性报道警示我们需要在对移植细胞系进行严格的细胞染色体、促瘤性、致瘤性等体内、外鉴定的基础上，开展近远期大样本、多中心细胞移植致瘤性临床随访研究，尤其是形态学随访，进一步确认成体干细胞移植的安全性。

iPS是将终末分化细胞通过一定的重编程手段，使其逆转成为具有和ESCs相似的分化全能性的干细胞。iPS来源于自体，无免疫排斥及伦理学争议，但在iPS致瘤性及高效定向分化等问题尚未解决之前，成体神经干细胞源的各种功能神经元以及兼有迁移及髓鞘化功能的OPCs等靶向神经细胞诱导分化技术仍然是提高细胞移植治疗小儿严重脑损伤及神经残疾细胞替代效应的研究方向。基因转染表达IGF-1或BDNF等神经营养因子、低氧预处理等措施可能是提高细胞旁分泌因子效应的措施。

多胚层来源、多功能细胞联合及序贯治疗小儿自身免疫性及遗传代谢性脑病是未来研究方向之一。造血干细胞移植清除宿主免疫、重建供者免疫，为诱导第二供者NS/PCs、OPCs、MSCs等神经修复细胞的免疫耐受创造了可能性。

细胞移植治疗小儿严重脑损伤及神经残疾的基础与临床研究结果令人鼓舞，但仍处于基础研究向临床应用转化的初级阶段，作为综合治疗的一种新的治疗手段，其本身并不排斥和否定已有的治疗手段，对其期望值也应从客观及动态的视角出发。细胞移植治疗小儿严重脑损伤及神经残疾的初期目标是部分有效、疗效有限。基础与临床研究循环往复，循证医学基础上的螺旋式发展，才能使细胞移植治疗更上一层楼。

陈光福(深圳市第二人民医院）　　　　　　　孙若鹏(山东大学齐鲁儿童医院）

方凤(第二军医大学附属长海医院）　　　　　唐久来(安徽医科大学第一附属医院）

贾飞勇(吉林大学第一医院）　　　　　　　　王来栓(复旦大学附属儿科医院）

李华强(第三军医大学大坪医院）　　　　　　许东升(同济大学）

李秋平(北京军区总医院附属八一儿童医院）　杨印祥(中国人民解放军海军总医院）

梁松(湖北省中山医院）　　　　　　　　　　余健(广州军区武汉总医院）

刘汉楚(武汉市儿童医院）　　　　　　　　　余章斌(南京医科大学附属南京妇幼保健院）

刘卫鹏(中国人民解放军海军总医院）　　　　袁天明(浙江大学医学院附属儿童医院）

栾佐(中国人民解放军海军总医院）　　　　　张传森(第二军医大学）

罗蓉(四川大学华西第二医院）　　　　　　　赵丽(中国人民解放军白求恩国际和平医院）

麦坚凝(广州市儿童医院）　　　　　　　　　郑成中(中国人民解放军第306医院）

农绍汉(广东省人民医院）　　　　　　　　　邹丽萍(中国人民解放军总医院）

屈素清(中国人民解放军海军总医院）