四、PUFA对老年人大脑学习记忆功能的影响

统计资料显示，2015年全球老年人口已达11亿。目前我国60岁以上的老龄人口已超过1亿，占总人口的10%，到2025年将达到2.8亿，占总人口的20%左右。随着社会的老龄化，老年人学习记忆能力的衰退和老年性神经变性疾病所导致的老年痴呆症严重地影响着老年人的身体健康。随着年龄的增长，大脑结构和功能自然的衰退是导致大脑学习记忆能力丧失的主要生理性原因。除生理性衰老外，神经变性疾病如AD（阿尔茨海默病）和PD（帕金森病）是造成老年痴呆症的重要病理因素。在美国，年龄在65～85岁之间的人口痴呆症的患病率为5%～10%，年龄在85岁以上的患病率为25%～45%。随着我国生活条件的改善，人们预期寿命的延长，痴呆症患者的发病率也在迅速增加。对痴呆症的防治在国内外都已引起了人们极大的重视^[78，79]。研究表明，在人类和啮齿动物大脑内LC-PUFA的含量随着年龄的增长而逐渐减少，并伴随着学习记忆功能的下降。多方面的证据表明，饮食中适量ω-3 PUFA的摄入有利于延缓由衰老所导致的认知能力的衰退以及神经变性疾病所导致的大脑功能性障碍^[60，80]。ω-3 PUFA为老年性学习记忆能力的衰退（包括生理性的衰老和病理性的神经变性疾病）提供了一种新的干预手段，并具有成本低、不良反应小、易于长期使用等特点^[78]。

用流行病学的方法探讨ω-3 PUFA对大脑学习记忆功能的影响可采用描述性研究或分析性研究。前者主要包括横断面研究，而后者包括前瞻性队列研究和回顾性队列研究^[81]等。在早期的研究中，实验通常采用饮食回顾性调查和食物频率问卷调查的方法，探讨食物中ω-3 PUFA的含量和大脑认知能力之间的关系。这些研究提示了ω-3 PUFA的补充可降低大脑认知能力衰退的风险。但由于这些研究没有直接测量血浆中ω-3 PUFA的含量以及回顾性调查和食物频率问卷调查可能带来的主观误差，其可靠性受到了影响^[82]。为了弥补这些缺陷，在其后横断面研究^[83，84]或前瞻性研究^[85]中都直接测量了血浆中ω-3 PUFA的含量，而不是单纯采用历史回顾和食物频率问卷调查的方法，提供了更为客观准确的实验数据。这些研究普遍发现了血浆中ω-3 PUFA的含量与缓解大脑认知能力下降的保护作用密切相关。作为实验结果的评估，最新研究发现测量红细胞（红血球）磷脂的组成可能比测量血液中磷脂的组成更能反映长期膳食中ω-3 PUFA的情况。实验采用认知测试和大脑图像的方法，发现红细胞DHA和EPA的浓度降低可能与中老年大脑结构和认知能力的衰老有关^[83]。红细胞总ω-3 PUFA和DHA浓度与认知能力成正相关的关系^[86]。红细胞中高比例的饱和脂肪酸以及总ω-6脂肪酸可能增加认知能力下降的风险，而高比例的ω-3 PUFA可以减少其风险^[86]。

ApoE4基因是影响AD重要的风险因素。有作者提出ApoE4基因可能是影响ω-3 PUFA作用的重要因素，为探讨ω-3 PUFA和大脑学习记忆的关系提出了一个新的方向。然而目前很多研究都没有进行ApoE4基因的控制。即使进行了ApoE4基因控制，其结果仍然是复杂的。例如有研究发现对ApoE4的携带者，ω-3 PUFA的作用明显小于对非ApoE4的携带者的作用。同时有文献报道，在随机临床研究中发现ω-3 PUFA （EPA和DHA）只对ApoE表型携带者的认知障碍具有改善作用^[85，87]。另有实验发现，血浆中高水平DHA的含量以及膳食中DHA的补充可以显著降低AD的发病率，而与ApoE表型无关^[84]。在加拿大一项大规模前瞻性的研究中，经过ApoE4的修正发现血液总ω-3 PUFA （DHA和EPA）与痴呆症和AD的发生率没有联系^[88]。总之，ApoE4基因对ω-3 PUFA增强大脑学习记忆作用的影响仍需进一步的探讨。

目前已有许多临床试验测试了ω-3 PUFA对老年人认知能力的影响，包括健康老年人^[89]、轻微认知能力下降的老年人^[90]、患有痴呆症或AD的老年人^[91]以及其他老年人^[92]。总的来说，对健康的老年人，ω-3 PUFA具有轻微的作用。例如，实验观察到ω-3 PUFA可以轻微地增加参与者的注意力（ApoE4表型携带者）。对485位55岁以上由年龄导致认知能力轻微下降的老年人，每日补充DHA（900mg）24周，发现受试者血浆DHA的浓度增加了2倍，伴随情景记忆性能显著增加，但对操作或工作记忆没有影响^[93]。在患有痴呆的患者中，ω-3 PUFA对那些病情较轻的病例具有一定的有益作用。对174名AD患者，平均年龄74岁，日摄入DHA 1.7g和EPA 0.6g共计12个月后进行标准的认知评估。实验发现，ω-3 PUFA补充组的病人与安慰剂组相比，DHA和EPA的比例分别平均增加了2.4倍和3.6倍。虽然作为整体性受试者的认知能力没有显著的改善，但在认知功能轻度障碍分组中，与安慰剂组相比，受试者的认知能力下降率却显著减少，这表明那些轻微认知障碍的受试者可能受益于ω-3 PUFA的干预^[94]。实验初步探讨了对20名AD患者单独补充乙基-EPA是否可以改善大脑的认知能力。在每日两次500mg 的EPA干预12周后，发现尽管红细胞脂肪酸测定显示EPA和DPA的含量显著增加，但治疗和基线期在认知功能减退的发生率几乎没有区别，提示EPA没有有效的治疗作用^[95]。上述结果可能与样本量较少、治疗时间太短有关。因此有文献认为，对AD病人，ω-3 PUFA干预太晚以致可能没有效果，ω-3 PUFA的干预时间越早可能效果越好^[91]。

实验室研究通常采用老年啮齿动物和神经变性疾病的模型，来探讨ω-3 PUFA的干预对老年个体学习记忆的影响，包括由正常衰老或年龄相关性疾病所导致的学习记忆功能下降。ω-3 PUFA对正常老年老鼠学习记忆功能的影响，其文献很少。大多数实验选用由炎症或神经毒素所导致的神经变性疾病的实验模型。许多文献报道了ω-3 PUFA增强大鼠和小鼠大脑学习记忆的作用。例如，对ω-3 PUFA缺乏的老年大鼠慢性补充DHA 100周后，可以增强旋臂迷宫的能力，并减少海马脂质过氧化反应，后者是导致神经变性疾病重要的病理因素^[96]。这些实验提示即使在高龄状态下，ω-3 PUFA的补充也有利于老年个体学习记忆认知能力的提高和恢复。另有实验采用衰老模型（senescence-accelerated prone ）小鼠，DHA干预 8周后，采用迷宫测试方法发现其学习记忆的能力得到改善^[97]。采用啮齿动物标准饲料添加乙基-EPA（ethyl-EPA）或其代谢物DPA，饲养老年大鼠20～22个月后发现两种添加物均可缓解由衰老所导致的 LTP功能障碍以及水迷宫空间学习记忆功能的衰退。两者比较，EPA的作用较强^[98]。

对于老年个体，脑内LCPUFA的含量随着年龄的增长而逐渐下降，LCPUFA可从多个方面影响大脑的学习记忆功能^{[60，80，99]}。除行为学的动物实验外，神经生物学研究还从多个不同的方面探讨了ω-3 PUFA增加大脑学习记忆的功能。例如对神经和神经胶质细胞的营养功能。DHA可以通过增加海马脑源性神经营养因子（BDNF）的合成，提高大脑BDNF水平。BDNF可以通过酪氨酸激酶B（Trk B），活化突触蛋白-1（synapsin-1），增强突触可塑性和大脑的认知功能^[100]。Synapsin-1可以促进突触膜的合成，增加突触膜中磷脂和突触蛋白的含量^[101]。并通过上述机制DHA可增加树突棘和海马神经元突触的数量，特别是兴奋性谷氨酸突触的数量^[101]。兴奋性谷氨酸突触是构成海马LTP重要的细胞学基础，在学习和记忆的过程中发挥着重要的作用。实验发现，DHA的干预和体育锻炼对增加突触的可塑性具有协同作用^[100]。ω-3 PUFA缺乏可导致突触小泡蛋白含量的下降以及synapsin-1的磷酸化^[101]；ω-3 PUFA补充可反转这些不良反应，从而恢复认知功能^[102]。正常衰老往往伴随着认知能力的下降，以减少突触密度，减少神经元生存和损失的灰质和白质体积^[103]。实验发现，对新生鼠，DHA可促进神经元和突触的生长发育^[45]。为了了解DHA是否也能促进成年鼠和老年鼠的神经细胞和突触的生长发育，实验比较了AA、EPA和DHA对四个不同年龄阶段的大鼠背根神经节神经细胞生长发育的影响^[50]。结果发现，即使在成年和老年阶段仍可见神经突的增殖，同时发现AA、EPA和DHA都具有促进神经元生长发育的作用，其中DHA的作用最强。同一实验组的研究结果还表明，鱼油（EPA ＋ DHA）对老龄大鼠的干预可以缓解由于年龄的增长而导致海马齿状回神经发生减少，并且可增加类维生素A受体的表达量，后者在神经发生中发挥着重要的作用。实验进一步发现了鱼油的干预可以逆转由衰老导致的大脑NMDA和AMPA受体GluR2和NR2B亚单位表达量的下降。上述离子通道在突触可塑性中扮演着重要的角色，是影响LTP和大脑学习记忆功能的重要因素。EPA及其代谢产物DPA也可转化成DHA改善老龄大鼠记忆障碍和LTP的功能^[76]。世界上老年人认知障碍的数量迅速增加，大脑结构和功能的衰退与大脑的认知障碍之间有着密切的相关性。值得注意的是，一些代谢性疾病（如肥胖、糖尿病和代谢综合征）、心脑血管疾病（如高血压和动脉粥样硬化）以及慢性炎症都是导致大脑认知障碍重要的风险因素。ω-3 PUFA对大脑的保护作用，包括抗炎、抗氧化作用以及对心脑血管和脂肪代谢的调制作用，是ω-3 PUFA增强大脑学习记忆功能的重要方面^[104，105]。