第一节　药物毒性作用定义及分类

一、定义
药物通过消化道、呼吸道或皮肤黏膜等接触机体或进入机体后，在一定条件下，与组织细胞成分发生生物化学或生物物理作用，引起功能性或器质性改变，导致暂时性或持久性损害，甚至危及生命，药物与机体发生的这种有害作用，即为药物的毒性作用。
二、分类
药物毒性作用可以根据毒性作用部位分为局部毒性作用和全身毒性作用，根据毒性损伤的恢复情况分为可逆性毒性作用和不可逆性毒性作用，根据毒性作用的性质分为急性毒性、慢性毒性等。常见的药物毒性作用类型如下所述。

(一)按毒性作用发生的部位分类 1.局部毒性作用( local toxic action)

指药物引起机体直接接触部位的损伤，多表现为腐蚀和刺激作用。腐蚀性化学物主要作用于皮肤和消化道，刺激性的气体和蒸汽作用于呼吸道。这类作用表现为受作用部位的细胞广泛破坏。

2.全身毒性作用( systemic toxic action)

指药物经吸收后，随血液循环分布到全身而产生的毒性作用。药物被吸收后的全身毒性作用，其损害一般主要发生于一定的组织和器官系统。受损伤或发生改变的可能只是个别器官或系统，此时这些受损的器官称为靶器官( target organ)。常常表现为麻醉作用、窒息作用、组织损伤及全身病变。如一氧化碳与血红蛋白有极大的亲和力，能引起全身缺氧，并损伤对缺氧敏感的中枢神经系统及增加呼吸系统的负担。靶器官并不一定是毒物或其活性代谢产物浓度最高的器官。许多具有全身作用的毒物不一定能引起局部作用;能引起局部作用的毒物，则可能通过神经反射或吸收入血而引起全身性反应。

(二)按毒性作用损伤的恢复情况分类 1.可逆性毒性作用( reversible toxic action)

指停止接触毒物后其作用可逐渐消退。接触的毒物浓度低，时间很短，所产生的毒性作用多是可逆的。

2.不可逆性毒性作用( irreversible toxic action)

指停止接触毒物后，引起的损伤继续存在，甚至可进一步发展的毒性作用。某些毒性作用显然是不可逆的，如致突变、致癌、神经元损伤、肝硬化等。某些作用尽管在停止接触后一定的时间内消失，但仍可看作是不可逆的。如有机磷农药对胆碱酯酶的“不可逆性”抑制，因停止接触后酶活力的恢复时间也就是该酶重新合成和补偿所需的时间，这对于已受抑制的酶分子本身来说是不可逆的，但对机体的健康来说却是可逆的。机体接触的化学物的剂量大、时间长，常产生不可逆的作用。

(三)按毒性作用性质分类 1.急性毒性( acute toxicity)

指较短时间内(小于24h)一次或多次接触化学物后，在短期内( 2周)出现的毒性效应。如各种腐蚀性化学物、许多神经性毒物、氧化磷酸化抑制剂、致死合成剂等，均可引起急性毒性作用。

2.慢性毒性( chronic toxicity)

指长期甚至终身接触小剂量化学物缓慢产生的毒性作用。如职业接触的化学物多数表现出这种作用。

3.局部毒性( local toxicity) ( 1)过敏反应( allergic reaction) :

某些化学物可以作为半抗原与内源性的蛋白质结合成抗原，从而激发抗体产生。反复接触该种化学物后，可以产生抗原-抗体反应，引起典型的与中毒表现显然不同的过敏症状。过敏反应的产生与发病者的个体敏感性有关，与接触毒物的剂量无关，不表现一般毒性作用所显示的典型“S”形剂量-反应曲线。
过敏性又称超敏反应，指机体受同一抗原再刺激后产生的一种表现为组织损伤或生理功能紊乱的特异性免疫反应，是异常或病理性免疫反应。其分类采用目前普遍接受的分类法:Ⅰ型又称快发或速发过敏型，由IgE介导，主要表现为荨麻疹、过敏性休克、支气管哮喘、变应性鼻炎、胃肠道与皮肤过敏反应等;Ⅱ型又称细胞毒型或溶细胞型，由IgG介导，主要表现为库姆斯试验阳性的溶血性贫血、粒细胞减少和血小板减少性紫癜;Ⅲ型又称免疫复合物型或血管炎型，由IgG、IgM介导，主要表现为局限性肺炎、血管炎、狼疮样反应、肾小球肾炎等;Ⅳ型又称迟发型或结核菌素型，由T淋巴细胞介导，主要表现为接触性皮炎。
光敏性包括光毒性(光刺激性)和光过敏性(光变态反应)两类，光毒性是由光诱导的非免疫性的皮肤对光的反应，药物可通过直接作用或通过血液循环间接作用。光过敏性是获得性的免疫性介导的由光激活的皮肤对光的反应，系光感物质经皮吸收或通过循环到达皮肤后与吸收的光线在表皮细胞层发生的反应，为Ⅳ型过敏反应的特殊类型。过敏性试验是观察动物接触受试物后是否产生全身或局部过敏反应。

( 2)刺激性( irritating action) :

刺激性是指非口服给药制剂给药后对给药部位产生的可逆性炎症反应，若给药部位产生了不可逆性的组织损伤则称为腐蚀性。刺激性试验观察动物的血管、肌肉、皮肤、黏膜等部位接触受试物后是否引起红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部反应。

( 3)溶血性( hemolytic action) :

给药后对红细胞的破坏作用。

( 4)特异体质反应( idiosyncratic reaction) :

指由遗传决定的特异体质对某种化学物所产生的异常反应。例如给予缺乏血清胆碱酯酶的患者一个正常人不发生反应的琥珀酰胆碱剂量，该患者即可出现持续的肌肉强直和窒息。

4.免疫毒性( immune toxicity)

药物免疫毒性研究是将基础免疫学、分子生物学、微生物学、药理学、生理学等多种学科结合在一起研究药物对免疫系统毒副作用的一门学科，是毒理学领域年轻的特殊分支。免疫毒性主要表现在:①免疫抑制:可使免疫系统应对肿瘤和感染的能力受损;②自身免疫反应;③对药物本身产生直接免疫反应，导致疗效受限或无效(如产生中和抗体)。这类毒副作用约占外源性化合物毒副作用的15%。

5.致突变作用( mutagenesis)

亦称诱变作用，指化学物使生物遗传物质( DNA)发生可遗传性的改变。例如，DNA分子上单个碱基的改变、细胞染色体的畸变。

6.致畸作用( teratogenesis)

指化学物作用于胚胎，影响器官分化和发育，出现永久性的结构或功能异常，导致胎儿畸形的作用。

7.致癌作用( carcinogenesis)

指化学物能引发动物和人类恶性肿瘤，增加肿瘤发病率和死亡率的作用。

8.迟发性毒性( delayed toxicity)

指在接触当时不引起明显病变，或者在急性中毒后临床上可暂时恢复，但经过一段时间后，又出现一些明显的病变和临床症状，这种作用称为迟发性毒性作用。典型的例子是重度一氧化碳中毒，经救治恢复神志后，过若干天又可能出现精神或神经症状。
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