肾上腺( adrenal gland)为两个椭圆形器官，位于肾脏上方，左右各一，分别位于主动脉两侧，腹膜后脂肪组织中，肾上腺和肾共同包在肾筋膜内。肾上腺外周部分为皮质，占大部分，中心部为髓质，占小部分。成年大鼠的肾上腺重约16mg，最大径为3mm，肾上腺皮质占腺体重量的90%。雌性皮质较雄性厚，重量亦多，这大概与雌激素水平有关。皮质是腺垂体的一个靶腺，而髓质则受交感神经节前纤维直接支配。肾上腺是由两种不同胚胎起源组织构成的，解剖学上是一个整体而功能上是各自独立的。肾上腺皮质是与性腺发生有关，受激素调控;肾上腺髓质起源于神经脊，受自主神经系统调节。肾上腺在老龄大鼠有自发性形态改变，毒理学试验中对化学物质也是比较敏感的。

肾上腺皮质( adrenal cortex)除在门部外都包绕着髓质，根据细胞排列不同，皮质的组织结构分为球状带、束状带和网状带三层(图9-10)。球状带比较狭窄，细胞排列成不甚规则的椭圆状团块，球状带细胞呈多角形，胞浆色暗，含细小脂质空泡，腺细胞主要分泌盐皮质激素，主要是醛固醇( aldosterone)。中间层最宽，称束状带，细胞排列成向髓质走向的条束，1～2个细胞宽，胞浆空亮，有多量空泡，为中性脂肪、胆固醇等。皮质内层为网状带，不规则的分支条索与束状带连接。网状带细胞小，含有的空泡也少。束状带与网状带分泌糖皮质激素，主要是皮质醇( cortisol)。网状带还分泌少量性激素，如脱氢表雄酮( dehydroepiandrosterone)和雌二醇( estradiol)。

肾上腺皮质分泌的性激素以雄激素为主，可促进性成熟。少量的雄性激素对女性的性行为非常重要。雄性激素分泌过量时可使女性男性化。

肾上腺皮质激素属于类固醇(甾体)激素，其基本结构为环戊烷多氢菲。盐皮质激素与糖皮质激素是21个碳原子的类固醇，雄激素含有19个碳原子，雌激素含有18个碳原子。

胆固醇是合成肾上腺皮质激素的原料，主要来自血液。在皮质细胞的线粒体内膜或内质网中所含的裂解酶与羟化酶等酶系的作用下，使胆固醇先变成孕烯酮，然后再进一步转变为各种皮质激素。由于肾上腺皮质各层细胞存在的酶系不同，所以合成的皮质激素亦不相同(图9-11)。

肾上腺髓质位于肾上腺中心，分泌两种激素:肾上腺素和去甲肾上腺素，它们的生物学作用与交感神经系统紧密联系，作用很广泛。当机体遭遇紧急情况时，如恐惧、惊吓、焦虑、创伤或失血等情况，交感神经活动加强，髓质分泌肾上腺素和去甲肾上腺素急剧增加，使心跳加强加快，心排出量增加，血压升高，血流加快;支气管舒张，以减少改善氧的供应;肝糖原分解，血糖升高，增加营养的供给。

肾上腺髓质( adrenal medulla)主要由多角形细胞构成，形成小的团块或条索。髓质细胞有细小颗粒，胞浆淡染，核较大、空亮。髓质内血管网扩张，在间质中有交感神经节和有髓神经纤维。皮髓质分界清楚，但边界不规则，有时皮质细胞团能进入髓质深处，连续切片观察证明这些皮质细胞不是孤立存在的，而是与皮质相连接的。

成年大鼠3/4髓质细胞分泌肾上腺素( epinephrine，E)，主要分布在于近皮质毛细血管周围。1/4髓质细胞分泌去甲肾上腺素( norepinephrine，NE)，主要分布在髓质动脉附近。电镜下这两种细胞的分泌颗粒不同，戊二醛固定的标本，肾上腺素颗粒较大(平均153nm)，含低～中等电子密度物质，颗粒状，与界膜间有窄的亮晕相隔。去甲肾上腺素颗粒较小(平均135nm)，电子密度高，均质状，无亮晕。

肾上腺髓质细胞具有嗜铬性( chromaffinity)，也称嗜铬细胞( chromaffin cell)。用含重铬酸盐固定液固定(如Zenker、Orth固定液)，细胞内的儿茶酚胺被铬酸盐溶液氧化，Giemsa染色分泌颗粒呈现红褐色。用银染色和荧光技术也能显示儿茶酚胺。

肾上腺髓质内除前述分泌E和NE两种细胞外还有属于嗜铬细胞范畴的第三种细胞:小颗粒细胞( small granule-containing cell)，其体积与普通的嗜铬细胞相同，但含有较小的颗粒和与神经元内相似的突触型空泡。这种小颗粒细胞也见于交感神经节。

肾上腺保留一些胎儿期的功能，可以髓外造血，在感染、肿瘤和贫血时都能出现有核红细胞和巨核细胞。

肾上腺糖皮质激素对糖代谢一方面促进蛋白质分解，使氨基酸在肝中转变为糖原;另一方面又有对抗胰岛素的作用，抑制外周组织对葡萄糖的利用，使血糖升高。糖皮质激素对四肢脂肪组织分解增加，使腹、面、两肩及背部脂肪合成增加。因此，肾上腺皮质功能亢进或服用过量的糖皮质激素可出现满月脸、水牛背等“向心性肥胖”的体形特征。过量的糖皮质激素促使蛋白质分解，使蛋白质的分解更新不能平衡，分解多于合成，造成肌肉无力。

糖皮质激素对水盐代谢也有一定作用，它主要对排出水有影响，缺乏时会出现排水困难。同时它还能增强骨髓对红细胞和血小板的造血功能，使红细胞及血小板数量增加，使中性粒细胞增加，促进单核-吞噬细胞系统吞噬嗜酸性粒细胞，抑制淋巴组织增生，使血中嗜酸性粒细胞、淋巴细胞减少。在对血管反应方面既可以使肾上腺素和去甲肾上腺素降解减慢，又可以提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性，另外还有降低毛细血管通透性的作用。当机体遇到创伤、感染、中毒等有害刺激时，糖皮质激素还具备增强机体的应激能力的作用。由于肾上腺糖皮质激素以上的种种作用和功能，已广泛用于抗炎、抗毒、抗休克和抗过敏等治疗。

肾上腺盐皮质激素主要作用为调节水盐代谢。在这类激素中以醛固酮作用最强，去氧皮质酮次之。这些激素一方面作用于肾脏，促进肾小管对钠和水的重吸收并促进钾的排泄，另一方面影响组织细胞的通透性，促使细胞内的钠和水向细胞外转移，并促进细胞外液中的钾向细胞内移动。因此，在皮质功能不足的时候，血钠、血浆量和细胞外液都减少，而血钾、细胞内钾和细胞内液量都增加。由于血浆减少，因而血压下降，严重时可引起循环衰竭。

肾上腺分泌的激素见表9-2。

动物的肾上腺皮质容易发生变性和增生损害，这种损害可以是自然发生的，也可是试验诱导的。因此，用各种实验动物检测外源性化学物是一种评估人类暴露物毒性潜力的有效方法。实验动物的选择是非常重要的，因为许多研究证明动物对毒物的敏感性存在种属差异。这表明种属间代谢上的差异在肾上腺皮质毒性发生和类固醇生成抑制中起着重要作用。实验动物的年龄在一定程度上也是影响肾上腺皮质化学损害的一个因素。

肾上腺皮质容易受到外来生化物质毒性影响的原因似乎至少与2个因素有关。第一，大多数动物品系的肾上腺皮质细胞含有大量作为合成类固醇底物的脂质，多数肾上腺皮质毒物是亲脂性的，因此可以在这些富含脂质的细胞中蓄积。第二，肾上腺皮质细胞含有代谢外来生化物质的酶，包括细胞色素P450家族，这些酶中有许多分布在线粒体和内质网的膜上，并在合成内源性类固醇中起作用。许多有毒的外来生化物质可充当酶的假性底物，被代谢成活性毒物。这些活性化合物通过与细胞内高分子发生共价反应或通过产生自由基发生氧化反应，而产生直接毒性作用。

对肾上腺皮质有毒性的化学物种类包括:短链( 3碳或4碳)脂肪族化合物、脂沉积诱导物、两亲化合物( amphiphilic compound)。许多其他化合物还可影响髓质。活性最强的脂肪族化合物是两末端均带有负电基团的三碳化合物。这些化合物常引起坏死，尤其是在束状带和网状带。例如:丙烯腈、3-氨基丙腈、3-溴基丙腈、1-丁烷乙硫醇( 1-butanethiol)、1，4-丁二硫醇( 1，4-butanedithiol)。通过比较，脂质沉积诱导剂常引起中性脂肪的结合与蓄积，这些脂质的量足够引起细胞器功能的降低和损失，最终导致细胞死亡。胆固醇是合成类固醇激素的前提。类固醇合成细胞从血浆脂蛋白中获取外源性胆固醇，经乙酰辅酶A通路从头合成( de novo synthesis)内源性胆固醇。大鼠的肾上腺皮质细胞与卵巢间质细胞( ovarian interstitial cell，OI细胞)优先利用血浆高密度脂蛋白( high density lipoprotein，HDL)作为胆固醇来源，如果HDL不能满足类固醇合成需要时将利用从头合成途径。与之相反，睾丸间质细胞优先利用从头合成途径合成胆固醇，只有当内源性合成不能满足需要且细胞内胆固醇储备耗竭时，才利用外源性胆固醇。

肾上腺皮质的网状带和束状带似乎是生化物质在肾上腺的主要靶点。引起脂质沉积的化合物有氨鲁米特、氨苯丁酮和苯胺。磷酸三邻甲苯酯和其他的三芳基磷酸盐( triaryl phosphate)通过同时阻断从血浆和储藏途径摄取胆固醇，引起胆固醇代谢缺损。三芳基磷酸盐抑制胞浆中中性胆固醇酯水解酶( neutral cholesteryl ester hydrolase，nCEH) (与对照相比，抑制97%)，导致胆固醇酯以脂质小滴形式逐渐蓄积于大鼠肾上腺皮质胞浆和卵巢间质( OI)细胞中，但不蓄积于睾丸间质细胞中。催化胆固醇为胆固醇酯的乙酰辅酶A:胆固醇酰基转移酶( ACAT)，仅被抑制27%(与对照相比)，导致细胞内以脂质小滴存在的胆固醇蓄积增加。

肾上腺的毒性改变虽然不如肝、肾那样多见，但却是一个最常受累的内分泌器官，肾上腺皮质较髓质易受毒性损伤，且以束状带和网状带为常见。这可能与球状带组织不仅受肾上腺动脉供血还受被膜血管滋养，不易发生缺血有关。皮质发生的毒性改变主要是变性，髓质的毒性反应以增生为主，而且很少见。

1.皮质脂质沉积　正常皮质细胞内有大量类固醇( steroid)，并不含有中性脂肪。脂质沉积( lipidosis)是中性脂肪多量地出现在皮质细胞内，主要发生在束状带和网状带，其发生机制可能与化合物引起皮质细胞类固醇代谢障碍有关。这些化合物有氨鲁米特( aminoglutethimide，抗肿瘤药)、克霉唑( clotrimazole，抗真菌药)、滴滴涕( O-P’-DDT，杀虫剂)、乙醛( ethanal，溶剂)。此外，阿尼林染料( aniline)能引起大鼠肾上腺皮质球状带的脂质聚集。光镜下，中性脂肪呈圆滴状空泡位于胞浆内。空泡的大小和数量取决于给予化合物的剂量。严重的脂质沉积可能导致细胞坏死。电镜下，线粒体和滑面内质网扩张，因为类固醇生成过程中的一些羟化反应都会发生在内质网和线粒体的膜上。

2.磷脂沉积　已知一些具有生物活性的阳离子双染性化合物能造成全身性磷脂沉积( phospholipidosis)，肾上腺也同样受累，磷脂主要沉积在束状带和网状带。胞浆出现包涵体，为增大的溶酶体，其中充满膜性板层小体即髓鞘结构( myelin figure)。一旦停止给予化合物，病变即可消失。引起肾上腺磷脂沉积的药物有对氯苯丁胺( chlorphentermine，食欲抑制药)，他莫昔芬( tamoxifen，三苯氧胺，抗雌激素药)，齐美利定( zimelidine，苯吡烯胺，抗抑郁药)，曲帕拉醇( triparanol，三苯乙醇，降血脂药)等。

3.坏死　束状带和网状带的坏死( necrosis)可由含3～4个碳的短链脂肪族化合物(具有亲核末端基nucleophilic terminal radicals)引起，如丙烯腈( acrylonitrile)、巴豆腈( crotononitrile)、丙烯胺( allylamine)、1-丁硫醇( 1-butanethiol)。由化学物质诱发的肾上腺皮质坏死过程中，儿茶酚胺可能是一个共同的介质。用丙烯腈诱发大鼠肾上腺皮质坏死时，先发生细胞内谷胱甘肽( glutathione)排空，儿茶酚胺浓度增多。如果再给予β肾上腺素能拮抗剂(如苯氧苄胺，phenoxybenzamine)或配伍使用β受体阻断药普萘洛尔( propranolol)能显著减轻肾上腺皮质坏死。试验采用的化合物不同和剂量不同，肾上腺皮质坏死的范围也不同，可为局灶性、大块性或广泛性坏死，但一般都是出血性的，这可能与血管内皮细胞受损，血管壁通透性增加及局部凝血机制缺陷有关。

4.增生性病变　肾上腺皮质的增生性病变( proliferative lesions)可由激素、放射线或化学物引起，出现单纯性增生或肿瘤。给予雌激素能诱发出皮质的良性和恶性肿瘤。由雌激素诱发的肿瘤有明显的激素依赖性，即在肿瘤生长和扩散过程中都需要雌激素的作用。

5.在致癌试验中，皮质腺瘤和癌经常同时存在，因为两者严格界限不易判定。在实验动物中Osborne-Mendel大鼠具有较高的自发性肾上腺皮质增生性病变。