世界卫生组织将药物定义为“它是被应用于、拟应用于改善或探索生理学系统或病理学状态，对接受者有益的任何化学物质或产品( any substance or product that is used or intended to be used to modify or explore physiological systems or pathological states for the benefit of the recipient)”。我国药典将药物定义为“药品是指用于预防、治疗、诊断人体疾病，有目的地调节人体生理功能并规定有适应证或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等物质”。因此，药物的发现过程是宽范围、高风险、多方面、高花费和高回报的过程。药物开发的最终目的是发现针对治疗目的具有安全和有效的新化学实体( new chemical entities，NCEs)或新生物学实体( new biological entities，NBEs)，NCEs和NBEs的潜在毒性一定能够充分确定，才准许开始临床试验。

美国《食品药品与化妆品法》将安全性定义为“给予人体某一产品时，在一定时间内，机体不出现与供试品相关的直接和间接有害作用”。药物安全性评价是通过动物试验和对人群的观察，阐明药物的毒性及潜在危害，以决定其能否进入市场或阐明安全使用条件，以最大限度地减小其危害作用，保护人类健康。

毒物是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能够干扰正常的生物化学过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理学改变，甚至危及生命的化学物质，包括药物。药物损害作用是指药物对机体的以下几种影响:①影响正常形态学、生理学、生长发育过程，甚至使寿命缩短;②机体功能降低;③使机体的应激代偿能力降低;④机体对其他某些环境不利影响的易感性降低。

“物质本身并非毒物，只有在一定剂量下才能使一种物质变成毒物”、“毒物和药物之间的区别也就在于正确的剂量”，例如各种药物在治疗剂量范围内产生药效学作用，而在超出该剂量范围达到中毒剂量时，则成为毒物，说明药物与毒物之间没有绝对的界限。药物毒理学家的职责之一就是寻找具有各种治疗效应，而却几乎没有任何有害作用的药物，但是，这个目标是不可能达到的，只能寻找药物的有效治疗剂量与产生毒性剂量之间的剂量范围，即药物的安全范围( margin of safety，MOS)。

MOS是未观察到作用剂量( no observed effect level，NOEL)、未观察到有害作用剂量或称为不产生毒性的最高剂量( no observed adverse effect level，NOAEL)与有效剂量的比率。

NOEL是指在动物试验中检测不到药物任何作用的最高剂量。一般从重复毒性试验中获得，也定义为未出现统计学意义的效应的最大试验剂量，该指标是药物安全性评价的基础。

NOAEL是药物开发中的一个重要概念，是指在暴露群体和适当的对照之间，有害效应的频率和严重性不引起生物学意义重要增加的最高剂量或暴露。尽管在NOAEL可以观察到最低的毒性效应，但是，不被认为可以影响人类健康或是严重有害事件的先兆。在非临床毒理学研究中，主要有三种类型的发现用于确定NOAEL:①明显的毒性(如临床体征、肉眼和显微镜下可见的损伤) ;②毒性的替代生物标志物(如血清肝药酶水平) ;③药理学活性放大。通常被接受作为安全性评价的标准，并作为确定一种新药物对健康(或无症状)受试者的合理安全起始剂量( first human dose，FIH)的起点。

NOAEL与NOEL不同，后者指无任何作用，而不只是没有有害作用，尽管在有些情况下两者可能是相同的。与NOEL的定义相比，NOAEL的定义反映了以下观点，即在动物试验中观察到的一些药物作用可能是可被接受的药效作用，并可能不会引起安全方面的问题。NOAEL不应与观察到有害作用的最小剂量( lowest observed adverse effect level，LOAEL)或最大耐受剂量( maximum tolerated dose，MTD)相混淆。LOAEL是指所检测到的对动物产生损害作用的最低药物剂量;而MTD是毒理学研究中的最大耐受剂量，该剂量具有明显的毒性。后两个概念都建立在已发现有害作用的基础上，并且，通常用于确定健康成人受试者药物安全起始剂量的标准。

药物的适应证也决定了药物可接受的毒性水平，例如，治疗癌症或治疗其他威胁生命疾病的有效治疗药物，具有已知范围的毒性;但是，对于治疗糖尿病和一般感冒的新药来说药物的毒性是不能接受的;药物毒理学家对于任何治疗药物都必须确定其毒理学范围，并用一种方法将毒性反应与有效治疗剂量联系起来，以便进行药物安全性评价。

药物毒理学研究的目的主要包括:确定人体使用的安全起始剂量和随后的剂量递增方案，确定潜在毒性靶器官并研究这种毒性的可逆性，确定临床监测的适当指标、识别“危险”人群，确定接纳和排除受试患者的标准，提供产品毒性的作用机制，为产品标签声明提供足够数据，为支持或终止开发项目提供关键信息。其主要研究内容包括:阐明毒性反应特征，揭示剂量或暴露与毒性反应之间的关系，确定毒性反应靶器官，确定毒性损害是否可恢复，确定毒性反应特异性指标( biomarker)、估计安全范围( MOS)。

根据药物毒理学的研究性质，将药物毒理学分为三大研究领域:①药物机制毒理学:通过研究药物对生物体产生毒性作用的细胞、分子和生物化学机制，阐明药物对机体产生毒性作用的生物学过程，或生物细胞学、生物化学等方面的毒性效应和分子机制;也是药物安全性评价工作的重要组成部分。②药物描述性毒理学:主要观察和研究药物对人体的作用和影响，包括药物临床前毒理学研究和药物临床毒理学研究。临床前描述性毒理学研究，即临床前安全性评价，主要包括急性毒性、重复给药毒性、安全性药理学、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、药物毒代动力学、局部毒性、免疫毒性和药物依赖性等试验，目的是发现药物毒性反应症状出现和持续及结束的时间、NOEL、NOAEL、MOS、毒性反应的性质和可逆性等，提供药物安全性评价和管理要求的信息，对于发现可能的人类危害是一个有效的方法。③药物管理毒理学:主要指国家药政部门以描述性毒理学和机制毒理学研究提供的数据为基础，根据相关法规制定准许药物进入临床研究和上市的要求和批准程序，提出对药物安全性评价和临床研究的指导原则及上市后药物不良反应检测的规定。

按照药物毒理学的研究阶段，可以将药物毒理学的研究划分为发现毒理学研究(药物毒性筛选)、非临床安全性研究和药物上市后针对不良反应相关的毒性研究(表1-1)。

在新药发现阶段，决定候选化合物命运的关键因素之一是毒性特征。发现毒理学也称为筛选毒理学，是指在新产品的开发早期进行毒理学研究，应用简单、快速、经济的筛选方法淘汰掉毒性较高的化合物，筛选出安全性较好的候选化合物，或是通过化学物的毒性机制或结构-毒性关系研究指导筛选已有的化合物或合成新化合物。近年来，新药毒理学研究的模式逐步从传统的临床前评价模式向早期发现毒理学(包括体外短期毒性筛选、组学技术、生物信息学技术)、临床前评价、上市后再评价的三阶段全程评价模式转变，形成了全程式药物毒性评价的新模式。

发现毒理学的主要研究内容:利用计算机模型或专家系统预测新化学实体的潜在毒性，即虚拟筛选毒理学( in silico toxicology)的技术手段和毒性的定量结构活性模型( QSAR)分析预测化合物的毒性，指导系列化合物的结构改造。药物毒性的早期优化和筛选系统的优点是同时进行系列化合物的毒性比较，具有快速、样品用量小、成本低等特点;利用转基因和“基因敲除”动物模型评价候选新药的慢性毒性、致癌性及其毒作用机制。

在先导化合物优化之前，筛选毒理学关注于实施一些总体研究，研究对象是各种母体化合物，通过比对同类或类似化合物的毒理学数据，预测研究化合物的毒性，也可以应用替代性体外实验筛选化合物毒性。甚至，在识别一个或更多已经确定的先导化合物之前，毒理学可以在查找靶标已知的特定副作用方面作出贡献，方法是查阅文献和使用模型、比较化合物。该阶段筛选毒理学的工作包括:①毒理学研究概述;②识别潜在毒理学问题:结构预测、系列化学物的经验、计算机模拟预测毒理学;③替代毒理学筛选:细胞毒性评价、其他替代方法。

先导化合物优化阶段的筛选毒理学目的:帮助选择高质量的先导化合物，以减少开发早期的损失;确定开发中可能需要监控或关注的问题;提供预试性实验数据，以帮助设计后续的法规毒理学研究;研究毒性作用机制，以便更好地优化筛选试验，评价与人体有关的不良反应，或确定临床上有用的毒性生物标志物。

a.遗传毒理学策略:①从预警性结构进行分析，预警性结构是指可以在一个或多个遗传毒性试验中产生阳性的化合物亚结构，根据经验和应用各种计算机工具，从预警性结构的角度评价新化合物可能发生遗传毒性的风险;新药在临床前开发阶段之前，每个化合物都要经过致突变和致染色体断裂作用的筛选;先导化合物母体分子的任何一个预期代谢产物，均认为具有预警性结构;如果在以后的研究证明其代谢产物具有预警性结构，可以合成该结构，并应用体外筛选模型进行评价;在合成路径确定后，应用这些筛选可以评价合成过程中间体的遗传毒性;②在选择候选药物前，实施致突变和致染色体断裂性筛选性试验;③如果经过代谢可能产生预警性结构，应该在体内和(或)体外实验系统中证实它们的形成;如果形成了预警性代谢产物，应该评价代谢产物的遗传毒性;④在应用致突变筛选试验时，对反应过程的中间体进行试验。

b.啮齿类和非啮齿类动物毒理学筛选:因为筛选毒理学的目的主要是帮助作出开发决策，筛选毒理学研究应该简化试验程序(较少的评价指标)，以较少的动物和给药剂量组、较短的给药时间，得到支持法规毒理学研究的预试验结果。影响先导化合物优化毒理学研究设计的主要因素包括剂量水平的数目、给药持续时间，并且有研究表明在1个月或少于1个月的研究中，在动物体内观察到的大部分毒性是在一次给药后观察到的;因此，一般将候选药物毒性研究的时间设计为从4天到1或2周的范围。

在先导化合物优化阶段非啮齿类动物毒理学研究的目的是为设计支持法规毒理学研究提供预试验性数据，其内容包括测定一次和多次给药的药代动力学( PK) ;确定剂量限制性毒性;如果确定了未观察到作用剂量( NOEL)或未观察到有害作用剂量( NOAEL)，可以确定安全范围。

c.如果有某种科学理由要求考虑非人灵长类动物筛选毒理学试验，猴是被普遍接受的非啮齿类动物。

d.非啮齿类毒理学研究第一阶段试验:剂量递增法，即动物剂量递增/多次给药的预试验性毒理学研究设计:应用一对或几对(雌雄)动物，递增剂量给药，一直延续到确定出现剂量限定性毒性( dose-limiting toxicity test，DLT)为止。每一级递增剂量，均收集血清和(或)血浆，用于评价毒代动力学和临床病理学;一旦确定了DLT，使用未做过试验的动物进行多次给药预试验性研究，应用预先确定的时间(一般为7天)，预试验的第一天和最后一天进行毒代研究;在研究结束，采集用于临床病理学和组织病理学研究的标本;研究不设对照组，剂量水平的选择是要找出上限剂量。

e.对先导化合物的安全性药理学研究。

纵观新药的发现、新药的研发、新药的临床试验与注册，以及药品的生产，药物安全性评价贯穿始终。安全性评价时，各个阶段的衔接是用阶梯法，每个阶梯规定特定的试验，提供相应的数据。每个试验的设计建立在上一个试验数据的基础之上，并为下一个试验的设计提供信息。为了尽早地发现问题以降低风险，每个阶梯的试验结果要为下一步的决定即继续或停止试验提供依据。其中，需要作出的最现实、最具决定性和最困难的决定就是化合物是否能够进入临床试验。

药物安全性评价的一个突出特点是一个多学科知识交错的过程。这一点在药物安全性评价过程中的ADME(吸收、分布、代谢和排泄)评价方面尤为突出。通过对不同动物如大鼠、犬或灵长类动物的药代动力学-代谢的评价，可以评价药物在应用于人体之前对机体的毒性。根据动物模型和人的体内代谢特点，可以帮助最佳动物模型的选择和对某些结果的理解，可以及早地掌握药物的生物利用度特征和认识到动物模型的价值。早期的药代动力学数据对于确定以后进行动物试验时的剂量和临床应用的安全剂量是非常有用的。药物代谢动力学不仅可以推测给药剂量与全身效应间的关系;而且，还可以得到许多有关药效方面的信息，特别是曲线下面积、血浆浓度峰值和血浆半衰期。

衡量临床前安全性评价工作的好坏，就是要看其研究成果:试验报告、临床研究申请/新药申请( IND/NDA)总结以及其专业评价是否最大限度地利用了所有可利用的学科。所有的数据和讨论都应建立在毒理学、药理学、病理学和药物代谢学的研究结果之上。当然，药物安全性评价体系本身也有不可克服的局限性。据报道，大量上市药物虽然经受了规范、完整和科学的毒理学研究，但是，仍有部分新药在临床应用中出现严重毒性而撤出市场，甚至造成死亡，所以，目前的药物安全性评价体系还有望进一步完善，并且也需要改善或优化药物筛选毒理学工作。

临床前的药物安全性评价存在局限性，不能发现药物的所有安全性问题，需要在药物批准上市后进行药物警戒及收集药物不良反应的信息;针对特定药物不良反应进行药物的安全性再评价，找出毒性反应的原因及机制;找出去除或减少毒性的办法，或改进剂型。例如报道的中国十大药害之一“关木通事件”，或称“龙胆泻肝丸事件”、“马兜铃酸肾病事件”。该事件起源于1990年及1992年，在比利时有100多人服用含有中药关木通的减肥药一年后，数十名减肥者被查出肾脏受到损伤，研究认为是所含马兜铃酸所导致。1998年，英国报告两例服用含马兜铃酸的中药引起肾衰。北京中日友好医院肾内科收治了100多例马兜铃酸肾病患者，其中，最多的就是服用龙胆泻肝丸导致的肾损害病人。2002年6月，美国食品药品管理局宣布禁售70多种含马兜铃酸的龙胆泻肝丸等中成药。天津中医药大学校长张伯礼院士领导的课题组及国家药物安全评价监测中心，针对“关木通”肾脏毒性进行了系统研究，发现“关木通”确有肾脏损害作用，并建议用不含马兜铃酸的木通科木通(如白木通)代替关木通;最终国家药典委员会将“关木通”从《中国药典》中剔除，换为“木通”。另一个实例，1988年至2006年4月国家药品不良反应监测中心统计的数据表明与鱼腥草类注射剂有关的不良反应有5000余例，其中严重不良反应222例。为此，2006年原国家食品药品监督管理局发出紧急通告“紧急停用鱼腥草注射液”。国家药物安全评价监测中心，通过毒理学研究证实鱼腥草注射液中吐温-80是引起临床类过敏反应的主要原因之一，并进一步探索了吐温-80引起类过敏反应的剂量范围及作用机制。