四、临床产生耐药结核病的常见危险因素

虽然结核分枝杆菌产生耐药突变由其本身生物学特征决定，自然状态下耐药突变是偶发的，尤其是对多种药物同时耐药几乎是不可能的，但是临床上耐药菌株、耐多药菌株并不罕见，甚至出现了对所有抗结核药物均耐药的菌株，使结核病控制面临严重的挑战。在耐药结核病演变过程中，治疗、管理不当，是耐药结核病产生的重要的促进因素。常见的因素包括单药治疗、药物搭配不当、药物剂量不当、不规律治疗、药品质量不佳等。

（一）单药治疗

单药治疗结核病，尤其是具有强大抗结核作用的药物在单独应用时，可迅速杀灭对其敏感的菌株，使已经产生突变的菌株得以留存，并逐渐发展成为优势菌群，演变为耐药结核病。有时临床治疗方案虽为多种药物联合应用，但是菌株已经对其中一种或几种药物耐药，故虽采用联合化疗方案，但是实际只有一种药物敏感，等同于单药治疗。根据服用抗结核药物后结核分枝杆菌出现的生长迟滞期设计的间歇治疗方案，虽然减少了患者的服药次数，便于督导管理，但是由于每种药物的迟滞期不同，一旦出现漏服药物情况，就可能造成实际上的单药治疗，最终演变为耐药结核病（图2-3）。

图2-3　间歇治疗中因为漏服药物而导致的单药治疗

引自：Mitchison DA，et al. Postgr Med J，1971，47：737-41

（二）药物搭配不当

根据Mictchsion菌群学说，病灶中的结核分枝杆菌有不同生长状态，而抗结核药物的作用机制不同，如异烟肼主要抑制分枝菌酸的合成，杀灭快速生长繁殖的结核分枝杆菌，迅速减少病灶中细胞外的菌量，缓解结核中毒症状，而对于缓慢生长的细胞内的菌群杀灭作用相对较差。治疗方案中只有同时包括既能杀灭细胞内结核分枝杆菌也能杀灭细胞外结核分枝杆菌的不同药物才可以杜绝复发和治疗失败，因此其组成需要作用机制不同的药物搭配，以期杀灭病灶中的所有菌群（图2-4）。

图2-4　方案设计不当导致耐多药结核病的产生

引自：Mitchison DA. Int J Tuberc Lung Dis，1998，2 ：10-15

（三）药物剂量不当

由于对抗结核药物使用认识不足或惧怕不良反应等原因，部分情况下临床使用抗结核药物可能出现剂量不足，导致患者体内不能达到有效的血药浓度或维持时间达不到持续杀菌或抑菌的要求的情况，从而导致耐药菌株的产生。

（四）不规律治疗

治疗过程中，药品不良反应、药物供应中断、患者主观原因等均能造成不规则服药、治疗中断，最终导致病灶中的优势菌群由敏感菌株变为耐药菌株。这种情况特别容易发生在间歇疗法中（图2-5）。

图2-5　不规律治疗导致耐多药结核病的出现

引自：Mitchison DA. Int J Tuberc Lung Dis，1998，2 ：10-15

（五）药品质量欠佳

药物生产的质量下降、药品运输、贮存等环节的不规范均可造成治疗剂量不足，即使治疗中采用了合理的化疗方案仍可因使用质量较差的药物而导致治疗的失败，甚至产生耐药。例如在一线抗结核药物中，利福平对生产、贮存条件要求相对较高，如果方案中利福平的质量下降或失效，则导致异烟肼单药使用，很快会筛选出异烟肼耐药菌株。

结核杆菌对链霉素耐药，rpsL和rrs基因表达出中高度耐药水平。临床链霉素耐药菌株中，rpsL和rrs基因突变分别占50%和20%左右。因此，仍有其他基因参与链霉素耐药性。rspL的42编码子的赖氨酸被天冬氨酸、苏氨酸置换是最常见的突变。rrs的耐药突变常见于530和915编码子区域。

培训要点

1.原发耐药是指从未接触过某种抗结核药物患者的分离株显示对该药物敏感性下降或出现耐受性，提示其感染的菌株即对该药物耐药。

2.继发耐药是指在抗结核治疗过程中出现的感染菌群对抗结核药物敏感性下降或出现耐受性，临床常以抗治疗结核4周作为界限，即治疗4周后出现的耐药为继发耐药。

3.突变是细菌的特征之一，它是随机、自发和无定方向的，也无需药物的存在，但是药物的存在可以促使发生突变的细菌成为病灶中的优势菌群。

4.药物的存在虽然不能诱导发生突变，但可以通过杀灭敏感细菌而选择出已经发生突变的耐药菌株。尤其是以异烟肼、利福平等具有强大杀菌作用的抗结核药物单药治疗时，更易选择出对其耐药的菌株。

5.临床产生耐药结核病的常见危险因素包括单药治疗、药物搭配不当、药物剂量不当、不规律治疗、药品质量欠佳。

培训大纲

课程名称：耐药结核病的产生机制