一、急性心力衰竭

（一）左西孟旦

1.左西孟旦作用机制

与传统的正性肌力药物通过增加心肌细胞内的钙离子浓度而增强心肌收缩力不同，左西孟坦主要通过以下机制发挥：

（1）治疗剂量不增加细胞内钙浓度和心肌耗氧量，增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性，使Ca2+诱导的心肌收缩所必需的心肌纤维蛋白的空间构型得以稳定，从而使心肌收缩力增加。左西孟旦的另一个特点是当心肌细胞内Ca2+浓度高时与肌钙蛋白的亲和力高，而当心肌细胞内Ca2+ 浓度低时与肌钙蛋白的亲和力低；因此左西孟旦可增加心肌收缩力而不影响心肌舒张功能，反而使舒张功能得以改善。

（2）当左西孟旦在浓度较高时还能抑制心脏的磷酸二酯酶的活性，发挥磷酸二酯酶抑制剂一样的作用，心肌收缩力增强。

（3）左西孟旦扩张冠状血管、肺血管、脑血管等许多组织血管，主要使外周静脉扩张。目前认为可能的主要机制是激活了血管平滑肌的K+通道开放，对于小阻力血管，主要是ATP敏感的K+通道。

（4）左西孟旦还发挥拮抗神经内分泌、抗感染、抗氧化、抗凋亡、抗心肌顿抑作用。特别提示，左西孟旦可减轻心力衰竭患者体内的炎症免疫异常，并改善急性失代偿时机体的心功能及血流动力学。

2.左西孟旦的临床应用

急性心衰患者使用左西孟旦，可明显增加心排出量和每搏量，降低肺动脉楔压、全身血管阻力和肺血管阻力，从而显著改善心衰患者的左室射血分数（LVEF）。其正性肌力作用独立于β肾上腺素能刺激，可用于正接受β受体阻滞剂治疗的患者。左西孟旦还具有改善冠状动脉血流量，抵抗心肌缺血损伤，预防心肌细胞重构的作用。

2018年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》推荐左西孟旦用于急性心衰的治疗。该药在缓解临床症状、改善预后等方面不劣于多巴酚丁胺，且使患者的BNP水平明显下降，冠心病患者应用不增加病死率。

推荐用法：首剂 12μg/kg静脉注射（＞10分钟），继以 0.1μg/（kg·min）静脉滴注，可酌情减半或加倍。对于收缩压＜100mmHg的患者，不需负荷剂量，可直接用维持剂量，防止发生低血压。应用时需监测血压和心电图，避免血压过低和心律失常的发生；其半衰期为1～1.5小时，代谢产物OR-1896也有生物活性，且OR-1896的半衰期为75～80小时。输注左西孟旦24小时，停止用药后其心血管效应仍可持续长达7～9天。

（二）托伐普坦

1.托伐普坦的药理学特性

托伐普坦是一种非肽类选择性血管加压素V₂受体（AVP V₂R）拮抗剂，与位于肾脏集合管血管面的AVP V₂R结合，使水通道蛋白2（AQP-2）从集合管顶端膜脱落，阻断肾脏对水的重吸收，增加尿液中游离水排泄，减少水潴留，降低容量负荷；抑制cAMP生成和积聚，升高血浆中钠离子浓度；增加游离水的排出，逐渐减少血管内容量和压力，提高血浆胶体渗透压并降低毛细血管内静水压，促使组织间液持续向血管内转移，消除组织器官水肿。不同于呋塞米等袢利尿剂，托伐普坦对血压无明显影响，对血浆肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统无明显激活，对肾功能影响小。托伐普坦利尿作用不依赖于血钠和白蛋白水平，对于老年、低血压、低蛋白血症、肾功能损害等高危人群依然适用。此外，还可与袢利尿剂合用，有协同利尿效果。

2.托伐普坦在心衰患者中的应用

急性心衰和慢性心衰急性恶化的治疗目标：尽快恢复血流动力学的稳定并减轻器官充血。急性心衰患者约70%存在充血症状，因此利尿治疗是关键。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》和2019年《心力衰竭合理用药指南》（第2版）推荐，托伐普坦对顽固性水肿或低钠血症者疗效更显著，推荐用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者（Ⅱa，B）。托伐普坦增加心衰患者尿量，减轻心衰患者体质量，可快速有效地改善心衰患者的呼吸困难、水肿，升高血钠水平。

（三）重组人脑钠肽

脑利钠肽为人体分泌的一种内源性多肽，发生心力衰竭后，人体应激大量产生的一种代偿机制。人脑利钠肽与特异的利钠肽受体相结合，引起细胞内环单磷酸鸟苷（cGMP）的浓度升高和平滑肌的舒张。作为第二信使，cGMP能扩张动脉和静脉，迅速降低全身动脉压、右房压和肺毛细管楔压，从而降低心脏的前后负荷，并迅速减轻心力衰竭患者的呼吸困难程度和全身症状。脑利钠肽是RAAS天然阻滞剂，拮抗心肌细胞、心纤维原细胞和血管平滑肌细胞内的内皮素、去甲肾上腺素和醛固酮等过度激活产生的心脏毒性；减少肾素和醛固酮的分泌，亦拮抗血管加压素及交感神经水钠潴留、升高血压作用。它参与血压、血容量以及水盐平衡调节，增加血管通透性，降低体循环血管阻力及血浆容量，从而降低心脏前、后负荷，并增加心排出量。脑利钠肽无正性肌力和正性频率作用，不增加心肌耗氧，也不致心律失常。人工合成的基因重组人B型利钠肽（rhBNP），与心室肌分泌的天然利钠肽具有相同的32个氨基酸序列。rhBNP是美国FDA近30年来首个批准的治疗急性心衰的药物。

2002年JAMA发表了一项rhBNP与硝酸甘油治疗急性心衰有效性和安全性的临床试验，显示rhBNP缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当，但起效速度更快；rhBNP降低PCWP起效快，疗效明显。

PRECEDENT试验显示，rhBNP治疗急性心衰，严重室性心律失常的发生率显著低于多巴酚丁胺，rhBNP较多巴酚丁胺更安全，尤其适用于伴心动过速、严重的房性或室性心律失常病史的患者。ASCEND-HF试验显示，脑利钠肽可一定程度缓解患者呼吸困难，对患者肾功能无影响；对30天全因死亡率无影响；急性心衰患者应用脑利钠肽进行治疗是十分安全的，不会加重肾功能损害，也不会增加病死率。

该药已经获得了ESC和ACC/AHA及中国治疗指南推荐。使用方法：1.5～2.0μg/kg静脉缓慢推注，继而以0.1μg/（kg·min）静脉滴注，也可以不用负荷量而直接持续静脉滴入，疗程一般3天。治疗过程中需要注意患者的血压状况，注意患者的电解质情况。

（四）istaroxime

1.药理作用

istaroxime是一种新型正性肌力药物，具有抑制Na+/K+-ATP酶和激动肌浆网钙泵双重作用机制。istaroxime通过抑制酶的活性，刺激Ca2+经Na+/Ca2+交换进入心肌细胞，发挥收缩作用；同时istaroxime还可提高肌浆网Ca2+ATP酶的活性，加速舒张细胞内游离Ca2+的清除而发挥舒张作用。

2.istaroxime相关研究

HORIZON-HF的研究入选120例急性心衰患者，接受标准抗心衰治疗。在病情基本稳定的情况下随机给予6小时的安慰剂和istaroxime，结果显示，最大剂量组不仅能降低PCWP，还能降低左心室舒张末期容积，且不降低血压；同时，增强心肌收缩，增强泵血功能，而无心率增快。与地高辛对比研究：第一，istaroxime可以使心肌收缩强度增加60%而不出现后收缩，而地高辛使心肌收缩强度增加到不超过20%时就出现了后收缩；第二，istaroxime和地高辛治疗指数（LD50/ED80）比为20∶3，显示了istaroxime较高的安全性，这种较低的毒性可能归因于istaroxime抑制了引起延迟后去极化的Ca2+内向电流；第三，istaroxime减慢心率的作用很弱，如其同时使收缩压短暂性升高一样，对压力感受器影响甚微，这点和地高辛不同，后者由于迷走神经的激活可能导致心动过缓；第四，istaroxime有比地高辛更快的起效和失效速度，并具有更高的致心律失常剂量和致收缩剂量的比值，更快的药物代谢速度和更宽的安全使用范围。

（五）乌拉立肽（利尿素）

利尿素是存在于血浆及尿液中的内源性利钠肽家族成员之一，该家族包括ANP、BNP、CNP、DNP、血管扩张因子及利尿素。ANP、BNP与利尿素能够通过心房利钠肽受体（natriuretic peptide receptor，NPR）发挥生理及药理作用，激活鸟苷酸环化酶，增加cGMP水平，触发RAAS抑制、血管舒张、纤维化及变松效应（lusitropy）。ANP、BNP及CNP能够与心房利钠肽受体3（NPR-C）结合，实现对血浆中利尿素水平的控制。心脏、肾脏、血管平滑肌细胞及其他器官均有表达NPR-A受体，肾脏远端小管能够合成利尿素，以应对血清钠浓度升高。利尿素在内髓集合管与NPR-A受体结合并发挥生理作用。利尿素与水钠重吸收抑制、尿液及钠排泄增加、肾小球前血管舒张、肾小球后血管舒张及肾小球滤过率维持有关。

临床研究证据显示，利尿素能够作用于肾脏、心脏与血管。因为利尿素与奈西立肽的受体作用途径相同，所以利尿素可能无法带来更好的临床预后，然而，更早针对有害病理机制进行治疗可能转化为良好的长期预后。

（六）cenderitide（蛇毒肽）

cenderitide通过新方法对人类成熟CNP与曼巴蛇利钠肽进行融合而合成。由于CNP具有高度的心房利钠肽受体2（NPR-B）亲和力，且曼巴蛇利钠肽能与NPR-A结合，因此这种重组药物可充分放大利钠肽的治疗效果。临床前及首批人类研究都提示cenderitide能够改善心衰患者的血流动力学参数及肾功能。