二、慢性心力衰竭

（一）沙库巴曲缬沙坦

1.药理作用

脑啡肽酶属于一种中性肽链内切酶（NEP），可催化降解包括ANP、BNP、CNP、缓激肽、血管紧张素Ⅰ和血管紧张素Ⅱ、内皮素-1在内的多种肽类。NEP抑制剂可通过阻断NEP清除利钠肽，增加内源性利钠肽，发挥其利尿、降压、降低RAAS活性、降低交感神经系统兴奋性的作用。脑啡肽血管紧张素受体拮抗剂沙库巴曲缬沙坦，具有ARB和NEP抑制的双重作用，可以同时抑制血管紧张素的不利作用，发挥利钠肽的有利作用（图1）。

2.相关研究

PARADIGM-HF研究聚焦于LVEF＜40% HFrEF的患者，发现对比传统“金三角”药物ACEI，沙库巴曲缬沙坦是目前唯一能带来显著生存获益的阳性药物，一举奠定了沙库巴曲缬沙坦在心衰治疗中的基石地位。随后的PARAGON-HF研究再次尝试突破，关注了射血分数保留的心衰（HFpEF）患者。结果发现，与缬沙坦组相比，沙库巴曲缬沙坦能降低左室射血分数（LVEF）≥45%的心衰患者主要终点事件风险13%，以微小的差距未达到统计学意义。但亚组分析中显示，在女性和LVEF异常（45%～57%）人群中，沙库巴曲缬沙坦组的主要终点事件发生率显著下降。ACC.20/WCC发布了假定安慰剂对照研究，在汇总PARADIGM-HF和PARAGON-HF研究所有受试对象数据的基础上，纳入了经典的CHARMAlternative研究和CHARM-Preserved研究（比较坎地沙坦较安慰剂分别在HFrEF及HFpEF心衰患者中的疗效）。研究结果揭示了在全射血分数谱的心衰患者中，沙库巴曲缬沙坦较安慰剂能带来显著的预后终点获益，在LVEF＜60%的患者中尤其明显，而这与PARAGON-HF研究预设的EF＜57%亚组分析结果一致，再次证实了改善全射血分数谱心衰患者预后的潜在获益。

PIONEER-HF和TRANSITION的研究结果证实，对于新诊断心衰患者，起始沙库巴曲缬沙坦治疗可带来更多获益。与传统的ACEI/ARB相比，住院期间起始沙库巴曲缬沙坦治疗可显著降低NT-proBNP水平。基于此，欧洲心衰专家已迅速作出应对并拟定共识：对于因新诊断心衰或失代偿性心衰住院的患者，可以考虑起始使用沙库巴曲缬沙坦（而非ACEI或ARB），以降低心血管不良事件的短期风险。而从ESC公布的诸多研究结果看来，维持NTproBNP低水平，对于改善左室重构至关重要，NT-proBNP水平的波动，显然不利于左室功能的改善。

PROVE-HF研究结果证实了沙库巴曲缬沙坦在NT-proBNP维持低水平的同时，可逆转心脏重构，6个月显著改善心脏重构关键指标，持续12个月治疗获益更多。同时发布的EVALUATE-HF研究证实，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可以改善左心室的结构和功能。这两项研究验证了沙库巴曲缬沙坦从作用机制到临床效果的一致性。

（二）钠葡萄糖协同装运蛋白2抑制剂（SGLT2i）

钠葡萄糖协同装运蛋白2（SGLT2）负责从尿液中重新吸收葡萄糖，SGLT2i主要通过抑制肾小管的SGLT2，降低肾脏葡萄糖阈值，促进尿糖排泄，从而降低血糖。近年来，大型临床研究发现，SGLT2i降低主要不良心血管事件、肾脏事件和心衰住院的风险。其机制可能是SGLT2i通过利钠及渗透性利尿，减轻体质量，降低血压、血尿酸水平，调节脂代谢，改善能量代谢、血管内皮及抗炎抗纤维化等。

EMPA-REG OUTCOME研究显示，恩格列净显著降低2型糖尿病合并高心血管风险患者心血管死亡、心衰住院和全因死亡发生率。CANVAS研究显示，在2型糖尿病合并高心血管风险患者中，与安慰剂组比较，卡格列净组主要结局（心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性脑卒中的复合终点）发生率较低。卡格列净组心血管事件风险低于安慰剂组。DECLARE-TIMI 58研究显示，在ASCVD或ASCVD风险的2型糖尿病患者中，达格列净没有增高或降低主要不良心血管事件（心血管死亡、心肌梗死或缺血性脑卒中的复合终点）发生率，却降低心血管死亡或心衰住院发生率，主要表现在心衰住院率较低。一项针对SGLT2i在2型糖尿病患者中随机、安慰剂对照的心血管试验系统回顾和荟萃分析显示，SGLT2i对动脉粥样硬化性主要不良心血管事件有中等益处，这些事件似乎仅限于确诊的ASCVD患者。然而，无论是否存在ASCVD或心衰史，SGLT2i在减少因心衰住院和肾脏疾病进展方面具有强大的益处。DAPA-HF研究结果显示，无论是否有糖尿病，在心衰标准治疗基础上，与安慰剂比较，达格列净显著降低射血分数下降的心衰（HFrEF）患者心血管死亡和心衰恶化风险，显著降低心衰患者全因死亡风险。EMPEROR-Reduced Ⅲ期试验达到了主要终点，对于伴或不伴糖尿病的HFrEF患者，在标准治疗的基础上加用恩格列净10mg与安慰剂相比，可以显著降低心血管死亡或心衰住院风险。

（三）伊伐布雷定

伊伐布雷定是一种选择性的心脏窦房结特异性If电流阻滞剂，减慢窦性心律。SHIFT试验纳入超过6 500例NYHA Ⅱ～Ⅳ级、LVEF≤35%，窦性心律，静息心率≥70次/min的心衰患者，随机分为治疗组和安慰剂组。结果显示，治疗组（伊伐布雷定治疗平均时间为23个月）心血管死亡或心衰恶化住院的风险显著降低了18%。

（四）vericiguat

vericiguat是一种半衰期较长的可溶性鸟苷酸环化酶（sCG）激动剂，临床前和临床研究表明，基于其直接血管舒张特性，以及靶向心肌的顺应性、舒张功能、内皮功能以改善血管调节等特性，且安全性及耐受性良好，非常适合作为HF药物治疗新靶点。

VICTORIA试验旨在评估在标准治疗背景下vericiguat是否可延长近期病情恶化的HFrEF患者出现心血管死亡和首次心力衰竭住院复合终点事件的时间。结果显示：中位随访10.8个月显示，与安慰剂组相比，vericiguat组的心血管死亡或首次心衰住院主要终点相对减少了10%。

（五）finerenone

finerenone是新一代非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，作为全新MR拮抗剂，结构上有别于第一代和第二代MR拮抗剂（甾体结构），被称为第三代MR拮抗剂。此外，第一代和第二代MR拮抗剂在临床应用上暴露出了许多安全性问题，如高钾血症、异常发育等，但finerenone由于其结构差异化和受体高选择性，或可对其在临床安全性上有所突破。

2015 ESC年会上公布了Ⅱb期ARTS-HF研究结果，试验共纳入1 055例患者（平均71岁），90天时两组患者主要终点（NT-proBNP降低30%以上）发生率相似。与依普利酮组相比，finerenone各剂量组（除最低剂量）患者的次要终点（全因死亡、心血管相关入院或因慢性心衰恶化紧急就诊）发生率均较低。但研究者认为该试验不足以评估这类终点，需要更大样本量的研究进一步探索。

2020年6月启动FINEARTS-HF研究，这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，将在超过5 500例左心室射血分数≥40%的有症状心衰患者（NYHA Ⅱ～Ⅳ级）中使用finerenone与安慰剂。研究的主要目的是证明finerenone在降低心血管（CV）死亡和总体（首次和复发）心衰（HF）事件（定义为HF或紧急HF就诊）的复合终点发生率方面优于安慰剂。

（六）肌球蛋白激活剂

1.omecamtiv mecarbil

低分子药物omecamtiv mecarbil是首个直接心肌肌球蛋白激活剂（肌球蛋白激活剂作用机制见图1）。通过与心肌肌球蛋白ATP酶催化区结合，omecamtiv mecarbil可快速将肌球蛋白引导至心肌收缩所必需的可强力结合肌动蛋白的状态，增加心肌收缩力，且不影响心肌细胞胞内钙浓度或心肌耗氧量。首个人类研究显示，omecamtiv mecarbil能够增加健康志愿者收缩射血时间（剂量依赖性）；后续研究发现，该药可增加HFrEF患者的左室射血时间及每搏输出量。治疗量omecamtiv mecarbil在高危缺血性心肌病及心绞痛患者中耐受性良好，且没有在平板测试中引发心肌缺血。

COSMIC-HF研究显示：Omecamtiv mecarbil治疗可改善患者的收缩期射血时间、心脏搏出量及LVEF，减小心室大小和容积，同时可降低心率及NT-proBNP。其安全性和耐受性与安慰剂相当。研究人员表示，心脏结构和功能的改善，最终有可能改善患者的临床预后。

GALACTIC-HF试验是一项3期临床试验，评估了在常规治疗基础上加用Omecamtiv mecarbil在HFrEF患者中的临床效果，主要终点为心衰事件（心衰住院和其他心衰紧急治疗）和心血管死亡的复合终点。该研究于2016年末开始入组患者，计划在全球超过35个国家纳入约8 000例NYHA Ⅱ～Ⅳ级的心衰患者，其主要结果预计将于2020年第四季度公布。

2.danicamtiv

danicamtiv是另一种新型口服的选择性心肌肌球蛋白激活剂。该药新型作用机制可使其与现有指南推荐的改善HFrEF患者发病率和死亡率的治疗方法相结合，这些方法均没有danicamtiv的作用：通过增强肌原纤维蛋白三磷腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的活性，激活心肌肌球蛋白，从而增强心肌收缩力，且对钙稳态不产生任何影响。

Ⅱa期试验证实danicamtiv对HFrEF患者的左室收缩功能或存在有益影响，且可显著改善左房的容积和功能。更重要的是，这些改善并未导致舒张期僵硬度的显著增加。