第十八节　慢性移植肾功能不全

慢性移植肾功能不全是指移植肾发生进行性、不可逆的功能缓慢丧失，肾组织可出现广泛的血管病变、间质纤维化、肾小球硬化及肾小管萎缩等病理表现，临床上常表现为进行性蛋白尿、高血压和肌酐升高，是一个多因素相互作用、序贯发展的动态变化过程。慢性移植肾功能不全病因复杂，临床表现不典型，及时明确病因是精准治疗的前提。为了进一步规范慢性移植肾功能不全的诊断和治疗，中华医学会器官移植学分会组织器官移植学专家从慢性移植肾功能不全的诊断思路和治疗原则、移植肾复发肾小球疾病、钙神经蛋白抑制剂（CNI）肾损伤等方面，制定本规范。

1　慢性移植肾功能不全的诊断思路和治疗原则

1.1　慢性移植肾功能不全的常见病因及其诊断要点

慢性移植肾功能不全是指移植肾功能缓慢恶化，表现为血清肌酐（serum creatinine，Scr）和血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）缓慢上升，而移植肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）缓慢下降。慢性移植肾功能不全发生率很高，其病因多种多样，故需结合临床表现、辅助检查结果尽可能明确病因。慢性移植肾功能不全的常见病因、临床表现和诊断要点详见表2-19[1]。

1.2　辅助检查

临床表现为慢性移植肾功能不全的患者需要做以下检查。

1.2.1　实验室检查

必做项目：血常规，肝、肾功能，凝血功能，群体反应性抗体（panel reaction antibody，PRA），血C3、C4，血胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体（cytoplasmic anti-neutrophil cytoplasmic antibody，cANCA）、核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody，pANCA），T淋巴细胞亚群，B淋巴细胞亚群，体液免疫功能，血、尿BK病毒DNA，尿常规，尿沉渣，24h尿蛋白定量，肾小管功能［N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG）、视黄醇结合蛋白（retinol binding protein，RBP）］等。

选做项目：血磷脂酶A2受体（phospholipase A2 receptor，PLA2R）抗体、血清免疫蛋白电泳、血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳、血清游离轻链、中段尿细菌培养等。

1.2.2　影像学检查

移植肾超声可以显示移植肾大小、形态、皮质、髓质、肾盂、输尿管、各级动脉血流、皮质血流，可初步判断肾前性、肾性、肾后性因素。若出现与肾功能不相符合的血压升高、移植肾区血管杂音，则可通过超声血管检查初步诊断肾动脉狭窄，CT或MRI血管成像可明确诊断。CT或MRI尿路成像可以明确尿路梗阻的位置及程度。

1.2.3　移植肾活组织检查

移植肾活组织检查（活检）在明确慢性移植肾功能不全的病因上有重要价值。移植肾活检可以明确慢性细胞性排斥反应、慢性体液性排斥反应、慢性混合性排斥反应、钙神经蛋白抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）移植肾损伤、BK病毒性肾病（BK virus nephropathy，BKVN）、新发或复发肾小球疾病等。

移植肾活检要求移植肾组织取材合格（Banff标准），光学显微镜［光镜，包括苏木素-伊红（hematoxylin-eosin，HE），过碘酸 -雪夫（periodic acid-Schiff，PAS），过碘酸六胺银（periodic acid-silver methenamine，PASM），Masson 染色等］、免疫荧光（IgG、IgA、IgM、C3、C1q、C4d）和电子显微镜（电镜）检查齐全，避免漏诊和误诊。而对于一些特殊的疾病，需要做特殊染色，如IgG亚型，K、λ轻链染色，肾组织PLA2R染色，刚果红染色，Ⅳ型胶原染色等。

1.3　治疗原则

慢性移植肾功能不全尽量要明确病因，根据病因采用针对性治疗（表2-20）。同时存在多个病因时，需要综合考虑，抓住主要矛盾，权衡利弊，取得最佳效果，尽可能延长移植肾存活时间[2-3]。

2　移植肾复发肾小球疾病

2.1　IgA肾病

2.1.1　复发高危因素

合并新月体肾炎、亲属肾移植供者［人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）匹配良好］、年轻受者、肾移植术后糖皮质激素剂量减低或者无糖皮质激素。

2.1.2　临床表现

组织学复发率为50%~60%，临床表现复发率仅为15%~30%。患者出现镜下血尿和蛋白尿，绝大部分不伴有移植肾功能不全，部分患者出现肉眼血尿和急进性移植肾功能不全[4]。

2.1.3　诊断

移植肾活检可明确诊断。光镜下表现为肾小球系膜增生，部分伴有新月体，部分可以表现为局灶节段硬化或者增殖性病变，系膜区可见免疫复合物沉积；免疫荧光典型表现是IgA在系膜区沉积，个别沿系膜区和血管袢沉积，伴有C3在对应区域沉积；电镜下表现为系膜增生和系膜区电子致密物（图2-5）。

2.1.4　治疗

IgA肾病复发的治疗包括：①糖皮质激素，常用起始剂量为0.5mg/kg，根据控制情况逐渐减量，维持剂量为10mg/d。糖皮质激素每日剂量≥10mg可以减少复发，并可以减轻蛋白尿和血尿；②血管紧张素转化酶抑制药（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管紧张素受体拮抗药（angiotensin receptor blockers，ARB）可以抑制肾小球系膜增生，减轻血尿；③大黄提取物可以抑制系膜增殖，减轻血尿；④伴有新月体肾炎的移植肾IgA肾病患者，需要使用大剂量甲泼尼龙冲击治疗、环磷酰胺和血浆置换，但是其预后仍然较差；⑤反复发作的扁桃体炎可能是引起IgA肾病复发的原因，切除扁桃体可以改善IgA肾病的预后[4]。

2.2　局灶性节段性肾小球硬化症

2.2.1　临床表现

局灶性节段性肾小球硬化症（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）早期复发的患者表现为超大量蛋白尿，可以在肾移植后数小时至数日内复发，可以出现移植肾功能延迟恢复，而晚期可以在肾移植数月或者数年后呈隐匿性复发。成人FSGS复发平均时间为7.5个月，而儿童的平均复发时间为2周，重度低蛋白血症会伴有水肿[5]。

2.2.2　复发的高危因素

包括原肾FSGS时低蛋白血症的程度，快速进展的FSGS，重度系膜增殖和年轻受者。儿童FSGS复发率是成人的5倍，而亲属肾移植也更容易复发。

2.2.3　诊断

FSGS复发光镜下表现以肾小球病变为主，表现为系膜增生，可见节段硬化，部分有球囊粘连，部分有足细胞肿胀。肾小管上皮细胞刷状缘脱落，间质中可见泡沫细胞。血管病变较为轻微。免疫荧光未见免疫复合物沉积。FSGS复发早期光镜下不一定可见局灶节段硬化，病理上主要表现为损伤足细胞（图2-6），足细胞损伤的顺序是足细胞足突广泛融合、细胞质的绒毛转变、足突脱落、毛细血管内泡沫细胞的积累。免疫荧光一般全阴性，部分患者伴有非特异性IgM沉积。电镜下见足突广泛融合，扁平，足细胞胞浆内空泡。基膜内和内皮下未见明显电子致密沉积。

2.2.4　治疗

目前FSGS的治疗包括：①血浆置换是治疗FSGS复发的有效治疗措施，其原理是可能清除了体内的致病物质，但是很容易复发。②免疫抑制方案建议转换为以环孢素为基础的方案，环孢素血药谷浓度>200ng/ml。③利妥昔单抗（抗CD20单抗）治疗FSGS复发有效，利妥昔单抗通过清除B淋巴细胞和直接保护足细胞产生作用，用法是375mg/m2。疗程没有统一共识，根据患者身体情况和治疗效果来调整。④其他药物，抗CD80单抗（阿巴西普）对利妥昔单抗耐药的FSGS患者有效，这部分患者特点是肾小球足细胞上表达B7-1，可以作为FSGS复发的备选药物[5]。

2.3　膜性肾病

2.3.1　临床表现

肾移植后膜性肾病复发率为40%左右，可以发生在术后早期（术后1~2周），大部分为晚期，平均复发时间为12个月，临床表现为蛋白尿，部分患者合并血尿和Scr升高，少部分患者合并低蛋白血症和水肿。

2.3.2　致病机制

膜性肾病复发与体内存在抗PLA2R抗体有关。抗PLA2R抗体滴度越高，复发概率越高，且时间越短，而无抗PLA2R抗体的患者复发时间延长。而移植后新发膜性肾病不同，其大部分体内抗PLA2R抗体阴性，提示可能为另一种发病机制[6-7]。

2.3.3　诊断

光镜下病理表现为肾小球毛细血管袢僵硬，外周袢分层，PASM染色下可见钉突形成（图2-7）。而免疫荧光可见IgG沿血管袢颗粒样沉积，同时伴有C3沉积。C4d染色和PLA2R免疫组织化学染色有助于鉴别移植后新发和复发膜性肾病，复发患者PLA2R染色阳性，而新发患者大部分为PLA2R染色阴性[8-9]。

2.3.4　治疗

①基础治疗：ACEI、ARB类药物减轻蛋白尿。②雷公藤总苷（20mg口服，3次/日），监测肝功能、血清清蛋白及粒细胞计数。③血清抗PLA2R抗体阳性的复发患者，使用利妥昔单抗治疗有效，使用利妥昔单抗治疗后可以降低血清抗PLA2R抗体滴度，缓解蛋白尿。这部分患者需要定期监测血清抗PLA2R抗体滴度，以判断病情程度。④而肾组织PLA2R染色可以提高复发膜性肾病检出率，这部分患者同样可以使用利妥昔单抗治疗，取得较好的效果[8]。⑤加大泼尼松剂量对治疗无效果，不建议加大泼尼松剂量来治疗。

2.4　C3肾小球病

C3肾小球病是最近几年提出的一个新的诊断名词，包括C3肾小球肾炎和致密物沉积病（dense deposit disease，DDD）[10]，C3肾小球肾炎在肾移植后复发率为66%，肾移植术后DDD 复发率为 80%~100%[11]。

2.4.1　临床表现

C3肾病复发表现为血尿、蛋白尿，部分患者伴有肾功能不全。血液中补体水平持续偏低。

2.4.2　诊断

光镜下表现为膜增生性肾小球肾炎（membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN）样改变，还可以表现为系膜增生性改变（图2-8）。免疫荧光以C3沉积为主，通常为线状或粗颗粒状，沿着毛细血管壁，而C4和C1q等经典途径的补体成分为阴性。电镜下观察肾小球内基底膜内、上皮侧和内皮下可见电子致密物。系膜区可见重度系膜增生，部分患者可见内皮细胞增生，袢内可见浸润细胞[12-13]。

2.4.3　治疗

由于C3肾小球病主要病因与补体变异相关，因此在治疗上传统治疗药物效果欠佳，糖皮质激素、细胞毒性药物、免疫抑制剂无明显效果。同样，血浆置换、利妥昔单抗治疗效果欠佳[11]。

目前最有效的治疗方法是针对补体C5a的单克隆抗体——依库珠单抗（eculizumab），有个案报道使用依库珠单抗可以降低移植后复发DDD患者的尿蛋白和Scr水平，需要更大样本量的研究验证其治疗效果[11，14]。

2.5　增生性肾小球肾炎合并单克隆IgG沉积

2.5.1　临床表现

增生性肾小球肾炎合并单克隆IgG沉积（proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits，PGNMID）肾移植后复发率高达 80%~90%[15]，可以在术后2个月即发生组织学复发，临床上表现为血尿、蛋白尿，部分患者伴有肾功能不全，只有极少数患者血液中可以检测到M蛋白[16]。

2.5.2　诊断

主要依靠病理诊断，光镜下肾小球病变常表现为膜增生性病变、弥漫增生性病变，部分患者表现为膜性病变的特点[17]，比较少见的是单纯的系膜增生性病变（图2-9）。免疫荧光在诊断该类疾病中具有重要地位，IgG沉积在毛细血管袢，荧光染色显示肾小球沉积物为单克隆，单一IgG亚型（IgG1，IgG2，IgG3或IgG4）阳性，单一轻链（κ或λ）阳性，其中最常见的是 IgG3κ 型（图 2-10）[15]。

2.5.3　治疗

移植肾PGNMID属于浆细胞疾病，既往被诊断为MPGN，采用糖皮质激素、环磷酰胺等药物治疗，效果欠佳[15]。建议使用蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）治疗自体肾PGNMID有效，利妥昔单抗对部分患者有效[18]，也有报道使用沙利度胺联合地塞米松方案有效。自体干细胞移植可能有效，目前未见成功报道[15]。

3　CNI肾损伤

3.1　急性CNI肾损伤

3.1.1　临床表现

常以Scr急性升高为主要表现，部分患者伴有CNI其他不良反应，如震颤、血糖升高、失眠等，少尿较为少见。

3.1.2　诊断

临床上有CNI血药浓度高和毒性反应，Scr升高，病理上可以进一步确诊，光镜下可见肾小管上皮显著空泡化。部分患者可表现为内膜黏液样水肿，管腔重度闭塞，表现为血栓性微血管病（图2-11）。

3.1.3　治疗

治疗上主要以短暂停药和减药为主，调整血药浓度至合适范围。对于无法耐受CNI药物治疗者，可以停用CNI，转换为雷帕霉素等药物。

3.2　慢性CNI肾损伤

3.2.1　临床表现

主要发生在肾移植术后6个月以上患者，主要临床表现为Scr升高，一般无蛋白尿和血尿[19]。

3.2.2　诊断

需要临床和病理结合诊断。病理改变表现为3个方面：血管（小动脉透明变性）、肾小管间质（肾小管萎缩和间质纤维化）和肾小球（Bowman囊的增厚和纤维化、局灶性节段性或全球性肾小球硬化）（图2-12）。但是这些病理改变并无特异性，需要结合临床考虑[20]。

3.2.3　治疗

对慢性CNI肾损伤缺乏特效治疗药物，目前有效的办法如下：①CNI最小化方案，将环孢素或他克莫司的剂量调整至较低的目标水平。通过减少CNI用量，可以部分避免CNI肾损伤，但可能增加排斥反应的风险[20-22]。②对于免疫低危患者，可以将CNI药物完全停用，转换为雷帕霉素。而对于免疫高危患者，可以转换为贝拉西普[23]。③在减低CNI剂量的同时，加用一些其他免疫抑制剂（如雷公藤总苷），注意检测免疫功能变化，避免感染。

（文吉秋）

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