病例4
发热皮疹内脏损伤让人心惊肉跳 逻辑时间内在联系妙解恍然大悟

临床医生每天都要面对很多临床问题，棘手的是一个问题还没解决完，明天又会有新的状况等着你，让你疲于应付。如何在众多看似杂乱的状况中理出头绪，并找到那个隐藏其中的关键，从而抓住疾病的“牛鼻子”，让它乖乖地听话呢？下面这个故事讲的就是这么一个过程异常曲折，但结果却让人大吃一惊的病例。

看似简单发热，治疗无效，一筹莫展

“你们怎么回事，都发热1周多了，用了那么多药，人没有好起来，反而越来越严重了！我告诉你们，要是治不好，我就跟你们拼了！”走廊里传来一个中年男人的吼叫。

这时彭老师一脸愁云地走进办公室，边走边说：“唉！最近我啊，遇见了一位难搞的患者，病情越弄越复杂了，怎样才好？”

我接着这茬问道：“这患者什么情况啊？你先介绍一下，我们一起帮你想想主意吧。”

彭老师说：“患者是位女性，62岁，因反复胸闷、气促2个多月到心内科寻诊。她那个胸闷是呈阵发性的，夜间平卧时胸闷加重，持续4～5分钟后又自行缓解。门诊为患者做了冠状动脉的CT血管造影（CTA），显示冠状动脉多支粥样硬化性改变，门诊遂将患者收入我院心内科。患者入院时查体没有发现什么阳性体征，冠状动脉造影术（冠脉造影）显示左主干未见明显狭窄，前降支近中段和回旋支开口狭窄30%，心内科就没有进行介入治疗，而是予患者缬沙坦胶囊（代文）、阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷片（波立维）等药物治疗。患者术后出现咳嗽症状，但肺通气和弥散功能均正常，胸部CT显示右肺下叶结节，两下肺小斑片状阴影。心内科考虑是肺炎，予患者头孢呋辛酯片抗感染治疗，后因患者咳嗽改善不明显，于是将患者转到呼吸科治疗。”

我心中一想，接着问道：“听起来好像也没什么特殊的呀！难道是后来有些曲折？”

彭老师接着说：“看起来没什么特殊的吧，转到我这里后，因为患者咳嗽改善不明显并伴有发热，且C-反应蛋白（CRP）有升高的趋势（表1），因此我改用美洛西林钠舒巴坦钠（5.0 g，每8小时滴注1次）抗感染。没想到过了几天后患者出现皮疹，1月25日患者开始出现双下肢及腰背部皮疹，我考虑患者是药物过敏，于是停用美洛西林钠舒巴坦钠，同时加用扑尔敏、咪唑斯汀。”

我说：“这有些奇怪，虽然说青霉素类的药物过敏不一定当时就发生，但是用了1周后才出现皮疹，再加上发热，似乎不好用过敏来解释吧！”

彭老师叹道：“说的也是，我考虑是药物引起的药物热，于是停用了抗生素，结果第2天（1月26日）患者继续发热，体温更是达到39.3℃，皮疹的状况也没有好转。我请了皮肤科医生会诊，皮肤科医生说是病毒引起的，因此给予患者利巴韦林（病毒唑）治疗，但患者仍持续出现发热和皮疹。更可怕的是患者的转氨酶和LDH进行性增高（表1）。”

我说：“那您老可又头痛了不是，是不是又担心感染没控制住呢？不过这转氨酶和LDH增高可不好解释，会不会是一种变态反应性疾病呢？”

彭老师说：“对呀，我一看患者还在发热，心里没底啊。但患者的自身抗体和血管炎抗体可都正常，患者既往也没有相关的病史，其症状看起来又不太像自身免疫性疾病，所以在第4天（1月28日）我就改用了头孢他啶。但是患者的症状不仅没好，颜面部的皮疹反而加重，没办法，我隔了一天再次停止为患者打点滴。”

我说：“医生最头痛的时候莫过于这种尴尬的处境，看来要请我们的楚院长出马了。”

彭老师说：“再看看吧，如果不行真得请一下楚院长了。”

意外发现罪魁祸首，激素治疗显奇效

2月1日这天我值夜班，彭老师过来和我交班时说道：“我那位患者的情况又加重了，前天给患者改用了美罗培南抗感染，又加上异甘草酸镁和还原型谷胱甘肽（阿拓莫兰）护肝。原来患者只有皮疹和发热，今天患者说有腹胀，白天做了腹部B超，显示腹腔中等量积液，平片显示局部肠腔积气，情况看来有些严峻，我已和楚院长联系过了，先停用抗生素，予甲泼尼龙琥珀酸钠（甲强龙）40 mg/d治疗7天。”

又过了几天，患者的情况逐渐好转。2月5日患者体温降至38℃以下，而且转氨酶和LDH都进行性下降（表1）。我看到了彭老师久违的笑容，也庆幸患者躲过了一劫。

2月8日，在一天天看着患者好转的时候，患者的体温却突然回升到了38.8℃，彭老师有些不知所措，于是请来了楚院长。

楚院长在全面了解了患者的病史后说：“你们不必担心，现在将激素继续减量，加用抗过敏药，不出两天，患者的体温自然会下降到正常水平的。”

我很好奇楚院长哪来的自信，于是斗胆问了一句：“您考虑这位患者是什么问题呢？为什么在各项指标都看似好起来的时候患者却又一次发热呢？”

楚院长说：“这位患者得的是一种少见病，是医源性所致的药物超敏反应综合征，简称DIHS。”

“什么？！”我们大吃一惊，“是我们好心用药却办了坏事？”

楚院长说：“这个不能怪你们，只能怪患者运气不好。首先是患者的遗传基因不好，有研究表明药物的乙酰化表型有快、中、慢3种，慢乙酰化基因表达可能是本病的一个危险因子。当然若其他与药物代谢有关的基因（如P450）发生变异，机体对药物代谢产物的解毒能力下降，也会增强患者对药物代谢产物的易感性。”

“那什么药物会引起这种综合征呢？”

楚院长说：“涉及的药物很多，最常见的是一些精神科的药物，如苯妥英钠、卡马西平等；其次是一些抗生素，如青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类抗生素。现在要去问一下患者是不是用过精神科的药物。”

询问患者后，患者承认患有精神疾病，入院前开始服用卡马西平，但由于怕难为情，就没有告诉医生。我们都松了一口气，真凶终于找到了，于是赶紧让患者停用此药。

彭老师问道：“这种病和我们常见的药物热和药物过敏有什么区别？或者说什么情况下我们才要考虑是DIHS呢？”

楚院长答：“我们先要了解DIHS的定义，它是一种以急性广泛的皮损伴有发热、淋巴结肿大、多脏器受累、血液学异常（嗜酸性粒细胞增多、单核细胞增多）等的严重全身性药物反应。这里有个关键的地方，这种综合征有三联征，即皮损、发热和脏器损害，只要出现了这个三联征就要考虑是这种病了。”

我问道：“那为什么这种病让患者发热程度如此严重，而且在病情好转的过程中又再度发热呢？”

楚院长答道：“DIHS是由药物及病毒再激活引发的免疫过敏反应，早期阶段是以B细胞及免疫球蛋白明显减少为特征的免疫抑制，这种免疫抑制导致两个后果，一是引发人类疱疹病毒6型（HHV-6）的再激活，二是抑制药物特异性T细胞的活化。因此，患者皮疹的出现相对推迟，与我们常见的药物过敏不同。被抑制的药物特异性T细胞一旦活化，便引发T细胞免疫效应，形成第1次高热。此后患者虽然停用卡马西平，但由于HHV-6的再激活二次引发免疫过敏反应，所以患者又出现了第2次高热，这就是本综合征典型的双峰样热型。”

“那我们面对第2次发热时能做些什么呢？”

“不需要过于积极，我认为将激素剂量降为8 mg，每日3次，加用扑尔敏8 mg，同时密切监测患者的肝功能状况就可以了。”

“院长，我发现虽然患者肝功能中转氨酶明显增高，但胆红素却基本正常，而且这个转氨酶是升得快降得也快，这是为什么呢？”

“不错，你观察得很仔细。DIHS最常累及的脏器就是肝脏和肾脏，这种药物所致的肝炎是细胞溶解性的，所以一旦肝细胞溶解，大量的转氨酶释放入血液中，就会导致ALT和AST明显增高。但由于不是肿胀性的肝细胞损伤，所以通常没有黄疸。不过仍要注意的是DIHS的致死率有10%，基本上都死于重症肝炎。”

小黄也挤进来说道：“院长，我也有一个问题想请教你。你刚才说这种病会导致病毒的二次激活，但你在指导我们用药时还是让我们使用激素，难道不担心使用激素后会出现病毒感染扩散的危险吗？”

楚院长笑道：“这个问题问得好！的确，在本病中激素的使用问题是存在争议的，但目前来说并没有更好的药物，而且本病的特点是CD8⁺细胞毒T细胞（CD8⁺CTL）占优势的细胞毒性型过敏反应，大剂量糖皮质激素冲击疗法能有效抑制CD8⁺CTL暴发集落的增殖，再加上糖皮质激素还拥有强大的抗炎作用，故对于不伴有免疫功能低下及重症感染的DIHS可行激素冲击疗法。”

“院长，那现在患者的皮疹已经明显消退了，体温如果在1周内恢复正常，是不是可以将激素尽快减量或者停用激素呢？”

“这可不行，你们刚开始用激素时还保守了些，其实一旦诊断，可以大剂量（1000 mg/d）连用3天再减量。通常患者口服醋酸泼尼松片（强的松）（40 mg/d）的时间要长一些，6～8周后再逐渐减量。如果减得太快，患者病情容易反复。”

患者在调整药物后的第3天，体温又下降到38℃及以下，1周后患者体温完全正常，肝功能也完全正常，又过了1周患者就出院了。

感悟

临床工作中，我们常常更多地关注对疾病的诊断，而对药物所带来的不良反应却往往认识不足，特别是少见的药物超敏反应综合征，对其的识别和诊断均有一定的难度。因此，我们需要更加细心和耐心地去寻找临床证据，一旦发现问题，就要当机立断地处置。同时也希望患者在医生面前能坦白自己所有的病史，包括目前的用药史，只有全面地了解患者的病史，医生们才能做出正确的判断。