第六章　合理应用睫状肌麻痹剂防治近视眼

睫状肌麻痹剂通常是指毒蕈碱受体阻滞剂，主要包括阿托品（atropine）、哌仑西平（pirenzepine）、环喷托酯（cyclopentolate）、后马托品（homatropine）、山莨菪碱（anisodamine），以及托吡卡胺（tropicamide）。

睫状肌麻痹剂所作用的受体主要是毒蕈碱受体（muscarinic receptor），即研究者通常所说的M受体。存在于睫状体中的毒蕈碱受体，是副交感神经受体。因为副交感神经兴奋，将引起睫状肌收缩，提高晶状体屈光力，主导正向调节。所以通过理论上麻痹睫状体中的毒蕈碱受体，就能阻断副交感神经兴奋后对睫状肌收缩的支配，从而阻碍正向调节的发生。已知眼部的毒蕈碱受体有5种：M1、M2、M3、M4、M5。其中M3受体被认为与调节以及瞳孔的扩大和缩小有着最密切的关系。

根据药物作用靶点不同，又可以将睫状肌麻痹剂分为非特异性毒蕈碱受体阻滞剂和特异性毒蕈碱受体阻滞剂两大类。下面我们将分别描述上述主要代表性药物的基本特性及其所属分类。

阿托品是迄今为止唯一一个通过循证医学证明，被认为能有效治疗因调节因素导致近视的治疗性药物。它是一类非特异性毒蕈碱受体阻滞剂，对所有眼部毒蕈碱受体（M1～M5）均有阻断作用，具有较强的抑制调节和瞳孔放大作用。

阿托品的常用药物剂型包括眼水、眼膏、眼用凝胶。常用浓度包括0.01%、0.05%，0.1%，1.0%。

关于哌仑西平的具体作用靶点，一直以来都具有争议。

在阿托品研究所取得的积极成果的背景下，同为毒蕈碱受体阻滞剂的哌仑西平一经发现就引起了研究者的广泛兴趣。学者们通过早期文献认为哌仑西平是一类特异性毒蕈碱受体阻滞剂，通过特异性阻滞M1受体抑制调节，治疗近视。由于哌仑西平被定位在特异性M1受体阻滞剂的位置上，因此很多研究者相信，与阿托品相比，哌仑西平在拥有近视治疗效果的同时，兼有更小副作用和更强安全性的优势。

但是，不断深入的研究将哌仑西平推入了争论的漩涡。争论的焦点在于其作用靶点及安全性。更多的研究结果表明，哌仑西平除了阻滞M1受体外，对于M4受体以及M3受体都表现出明显的阻滞作用。与此相对应，不论是在动物实验还是人体试验中，接受哌仑西平治疗的研究对象与接受阿托品治疗的研究对象一样，都在调节被抑制的同时表现出瞳孔扩大。在安全性上，哌仑西平也没有展现出预想中的优势。2%哌仑西平滴眼液在Ⅱ期临床实验中就有11%的受试者因为副作用被迫退出实验。

因此，有研究者指出哌仑西平并不是最初认为的特异性毒蕈碱受体阻滞剂。相反，它和阿托品一样都属于非特异性毒蕈碱受体阻滞剂。哌仑西平在用药期间能够降低近视屈光度数，能够一定程度地延缓眼轴生长，总的来说，它对近视的治疗效果是得到了两个经典的前瞻性临床对照研究证明的。也有研究者通过Meta分析将两类药物的在不同试验中的效果进行综合论述，并认为哌仑西平较阿托品临床作用弱，副作用也相对轻。但是，哌仑西平和阿托品在疗效和安全性上是否有显著差异，目前仍然缺乏前瞻性随机对照研究。

尽管哌仑西平获得了部分研究者的青睐，但是迄今为止，它并没有能作为近视眼防治药物获得美国食品药品管理局（FDA）的批准，市面上也并没有哌仑西平的成品药物销售。哌仑西平在临床试验及动物试验中常采用的眼科剂型为滴眼液以及凝胶；常用药物浓度为2%。

环喷托酯，即环戊通、乙酰环戊苯，是一种非特异性毒蕈碱受体阻滞剂，也具有畏光以及视近模糊的副作用。早年，研究者Yen就通过一个为期一年的临床随机对照研究指出：1%环喷托酯滴眼液对于近视进展有显著延缓作用，但是与1%阿托品滴眼液比较，该药物对近视进展的延缓作用明显偏弱（1%环喷托酯滴眼液组：-0.58±0.49D；阿托品滴眼液组-0.22±0.54D；0.9%生理盐水组：-0.91±0.58D），环喷托酯的常用浓度为1%。

后马托品也是一种非特异性毒蕈碱受体阻滞剂。其扩瞳和调节抑制作用弱于阿托品。

山莨菪碱是非特异性毒蕈碱受体阻滞剂。同样具有扩瞳和调节抑制的作用。国内临床工作中医生可以直接开具含有山莨菪碱成分的成药，包括复方消旋山莨菪碱、消旋山莨菪碱等。

托吡卡胺是非特异性毒蕈碱受体阻滞剂。该药物的扩瞳和调节抑制的作用较阿托品、环喷托酯弱。作用时间也比较短暂。

由于调节因素是假性近视发生的唯一因素，因此使用睫状肌麻痹剂，解除调节因素的影响，消除因为调节因素造成的近视屈光度数，可以达到暂时纠正假性近视的目的。

对于中间性近视而言，睫状肌麻痹剂则可以消除中间性近视中由于调节产生的近视屈光度数，达到暂时减少中间性近视屈光度数的目的。除了通过睫状肌麻痹减少近视屈光度数之外，部分睫状肌麻痹剂可以控制眼轴增长，从而起到防治近视的作用。

但是值得注意的是，睫状肌麻痹剂对于假性近视和中间性近视的治疗作用都不是永久的。现阶段研究结果表明，虽然不同浓度的睫状肌麻痹剂（低浓度、中等浓度、高浓度）都能不同程度地减少近视屈光度数，延缓眼轴增长，但是却又都无法在停药后长期维持其治疗效果，甚至出现治疗停止后近视进展反跳明显的表现。

以阿托品为代表的睫状肌麻痹剂对防治真性近视疗效确切。既能减少近视性屈光度数，又能抑制眼轴长度增长，是目前用于防治近视的最有效武器之一。依据目前的研究成果而言，在阿托品、哌仑西平、环喷托酯等多种药物中，阿托品的疗效最为确切。

然而，阿托品是通过什么机制来抑制近视的呢？时至今日，这一问题还没有确切的答案。总结而言，其可能存在的机制包括：①调节机制：抑制调节；②视网膜机制：抑制视网膜M受体；③巩膜机制，抑制软骨层细胞生长以及细胞外基质合成；④脉络膜机制，通过抑制M受体，阻止黑色素细胞对巩膜胶原的降解作用。

要特别注意的是，阿托品应用过程中浓度的选择。阿托品在高浓度下（1%）对近视进展的抑制作用最明显，但停药后的反跳也最大，副作用也最严重，因此临床应用需谨慎。低浓度（0.01%）阿托品是目前的研究热点。其具体疗效评估见本章第三节。在这里我们反复强调指出阿托品对近视发展的控制效果仅仅存在于用药阶段。一旦停药，近视将继续进展。

尽管毒蕈碱受体阻滞剂对近视的防控作用机制还不十分清楚，但是循证医学指出：毒蕈碱受体阻滞剂被认为是近视眼防治的最有效方法之一。

5个前瞻性随机对照研究对局部应用毒蕈碱受体拮抗剂与安慰剂对儿童近视进展的作用做了描述。在这5个研究中，2个研究评价了2%哌仑西平凝胶（PIR-205，Tan2005）；2个研究评价了阿托品眼科制剂，分别为0.5%（MIT PAL联合阿托品）和1%（ATOM）；1篇研究评估了1%环喷托酯（Yen 1989）；其中PIR-205，Tan2005，ATOM研究是随机双盲对照研究。

学者们通过研究指出，经过1年的治疗随访，哌仑西平对屈光度数的减少平均为0.31D，阿托品平均为0.8D，环喷托酯平均为0.34D。两年的随访，哌仑西平对屈光度数的减少平均为0.41D（PIR-205），阿托品平均为0.92D（ATOM）。

对眼轴长短的影响也有报道。ATOM1研究报道，与安慰剂对照，使用1%阿托品滴眼液1年后眼轴增长为-0.34mm，2年后眼轴增长减少为-0.40mm，差异有统计学意义。Tan 2005年报道：1年后安慰剂组轴长增长平均值0.33mm，安慰剂/哌仑西平凝胶混合使用组（0.3mm），哌仑西平凝胶使用组0.2mm。RIP-205研究中，1年后两组之间哌仑西平使用组的眼轴增长较安慰剂对照组减少0.04mm，差异没有统计学意义。

目前在近视眼防治药品研究领域，对阿托品的研究是最深入和广泛的。1%、0.5%、0.1%、0.05%、0.01%是最常被纳入研究的浓度。阿托品使用前后患者近视屈光度数变化、眼轴长度变化、调节力改变、瞳孔散大程度，以及近视力模糊程度是最多被采用的研究评估指标。在最初研究阶段，学者们通过研究重点观察了药物持续使用期间不同浓度阿托品对于近视进展的影响。多个研究结果表明：阿托品持续使用期间，药品浓度与疗效以及副作用大小均呈正相关。与其他较低浓度阿托品组相比较，1%浓度的阿托品对近视屈光度数的减少、眼轴增长的抑制、调节功能的麻痹作用最强；同时造成的瞳孔扩大以及近视力模糊的副作用也最强。随着研究的进展，研究者开始关注阿托品停止使用后近视状态的改变情况。近年来一些大规模的随机对照研究结果相继被报道，由此引出了一些更为全面的研究结论。2016年，Chia A对一个为期5年、囊括400名儿童的随机双盲对照研究进行了报道。此研究将研究对象随机分为三组，研究分为三个阶段。第一阶段，三组研究对象分别双眼局部使用0.01%、0.1%、0.5%阿托品24个月；第二阶段，三组研究对象均停止用药，进入为期一年的洗脱期；第三阶段，洗脱期中出现近视度数加深大于0.5D（单眼或双眼出现）的研究对象开始重新使用0.01%阿托品进行为期一年的再度治疗。结果指出：在第一阶段，阿托品的治疗效果表现出剂量依赖性，即0.5%阿托品对近视进展的抑制效果最佳。但是进入第二阶段（洗脱期）后，研究对象的近视进展进程重启，并且接受高浓度药物治疗的研究对象比接受较低浓度药物治疗的研究对象近视进展更迅猛。停药一年后，0.5%阿托品组需要接受再度治疗的研究对象最多（占 68%），0.1%阿托品组其次（占59%），0.01%阿托品组最低（占24%）。第三阶段结束时（5年后），再次对比三个组，0.01%阿托品组表现出了最低的近视屈光度数、最短的眼轴长度、最小的瞳孔直径、最轻的调节麻痹以及近视力模糊。通过5年的追踪治疗，经过用药、停药、再用药的反复观察，0.01%阿托品比高浓度的阿托品显示出更好的近视防治疗效和安全性。

关于阿托品与托吡卡胺对照研究也有报道。Shih（1999）研究的随访时间为2年，处理组为不同浓度的阿托品，浓度包括0.1%、0.25%和0.5%。对照组为0.5%托吡卡胺。实验结果显示阿托品对近视进展的抑制作用都显著优于托吡卡胺。并且阿托品对近视进展的抑制作用同浓度呈正比。

以往研究者普遍认为，阿托品对近视发展的抑制作用高低与其浓度呈正比。单纯从抑制近视发展效果的角度来看，1%浓度的阿托品是最有效的。但是通过研究的不断深入发展，学者们发现，高浓度的阿托品一旦停止用药其反跳明显，近视在停药后进展速度明显高于低浓度组。这样的研究结果也引起了研究者对于近视发展机制的再思考。调节机制在整个复杂的发病机制体系中究竟占比多少？M4受体是否起着比原来预计更重要的作用？这些都成为新的亟待解决的问题。

阿托品的副作用大小也与药品浓度呈正相关，即药品浓度越高，其副作用也越大。在临床应用中，高浓度的阿托品因其副作用大这一缺陷而备受制约。

主要副作用包括：畏光、瞳孔扩大、调节抑制、视近模糊、结膜炎、皮肤发红、眼痒、眼睑皮肤充血、结膜充血、滤泡增生、心率加快等。

由于睫状肌麻痹剂具有散大瞳孔的作用，所以对于前房角结构狭窄患者，散瞳后容易引起眼压升高。青光眼发作的患者以及本身就罹患闭角型青光眼的患者禁忌使用。

（何宏）