药物的结构决定其理化性质，并影响其在体内的代谢过程，最终影响其在体内的毒性。

烷、醇、酮等碳氢化合物按同系物相比，碳原子数越多，毒性越大(甲醇与甲醛除外)。但碳原子数超过一定限定数时( 7～9个)，毒性反应反而下降。氟羧酸［F( CH ₂) COOH］系列的比较毒性研究，则发现分子为偶数碳原子的毒性大，奇数毒性小。当同系物的碳原子数目相同时，直链的毒性比支链大，如庚烷＞异庚烷。同分异构体有时可表现出毒性作用性质的差异，如具有致敏作用的环氧化物，环氧基在末端有致敏作用，不在末端就没有致敏作用。

卤代烷烃对肝脏的毒性可因卤素的增多而增强。如氯甲烷的肝毒性大小依次为CCl ₄＞CHCl ₃＞CH ₂Cl ₂＞CH ₃Cl。基团的位置不同也可能影响毒性，带两个基团的苯环，一般是邻位的毒性大于对位。喹诺酮类抗菌药的光毒性和心脏毒性( Q-T间期延长)与R ₅位的取代基有关，CH ₃＞NH ₂＞H。司帕沙星、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星等均因其化学结构在母核基础上引入了氟，因而增加了其对光的敏感性，而新一代喹诺酮类药物如加替沙星、莫西沙星、吉米沙星因其化学结构在母核引入甲氧基，从而增强了此类化合物对紫外线的稳定性。司帕沙星C ₅为NH ₂，其Q-T _c延长平均为14ms;格帕沙星C ₅为CH ₃，其Q-T _c延长为11ms; C ₅同为H，环丙沙星Q-T _c延长＜2ms，加替沙星为3ms。

基团的位置，如带两基团苯环化合物的毒性:对位＞邻位＞间位;对称者毒性＞非对称者;基团数:通过生物膜的能力，苯＞三甲苯＞二甲苯＞甲苯。

分子中不饱和键增多时，毒性增强，可能是不饱和键易代谢为环氧化物。如二碳烃类的麻醉作用，乙炔＞乙烯＞乙烷;结膜的刺激作用是:丙烯醛＞丙醛，丁烯醛＞丁醛。

手性异构对药物的生物转化和生物转运均有一定的影响，从而影响其毒性。如沙利度胺的S( -)镜像物(反应停)的制剂作用明显大于R( +)镜像物。

药物分子量的差异可以通过影响化合物吸收和分布从而影响其毒性，例如研究表明低分子量的多环芳烃( PAHs)可以经皮肤吸收，而高分子量的PAHs很少能经皮吸收，另外，在环境中低分子量的PAHs容易与光照或大气中其他物质反应而降解，而高分子量的PAHs更容易沉积于土壤中。分子量的大小还可以影响药物的排泄(见表3-1)。

对于免疫系统来说，分子量的大小关系到化合物对免疫系统的作用，生物技术类药物如蛋白质、多肽、病毒载体均为大分子的物质，常具有免疫原性，能直接或间接作用于免疫系统，引起免疫功能紊乱，如免疫增强、免疫抑制、超敏反应和自身免疫等免疫毒性。

烃类化合物中一般芳香族烃类化合物比脂肪族烃类毒性大。脂肪族化合物中引入羟基后，毒性增高。在化合物中引入羧基后，可使化合物水溶性和电离度增高，而脂溶性降低，毒性也随之减弱，例如苯甲酸的毒性比苯低。

随着计算机科学和数学在毒理学及药物发现领域的渗透与融合，对大量试验数据进行分析、挖掘已成为可能。因此，利用现有毒理学试验数据发展了基于分子结构特征的药物毒性预测方法。该法通过分析化合物结构特征与毒性之间的关系，建立合适的结构-毒性相关模型或构建专家系统，进而预测其他化合物的毒性。基于分子结构特征的药物毒性预测方法是从“构效关系”理论发展起来的，是定量构效关系研究的重要组成部分。药物的毒性在很大程度上由其分子结构决定，或者说结构与毒性之间有着密切联系。运用数学统计方法对结构与毒性之间的关系进行定量描述的模型称为定量结构-毒性相关( quantitative structure-toxicity relationship，QSTR)。该法无须进行动物试验，只要化合物结构已知，即便在合成之前也能通过已建立的数学模型对其毒性进行预测，具有快速、经济、易于实现的优点，弥补了常规毒理学试验无法筛选虚拟库中化合物的缺陷，具有重要的应用价值。

根据建模时所依赖的知识，现有QSTR模型可分为机制模型和统计模型两大类，其中统计模型最为常见。此外，基于已建立的QSTR模型，科学家们还开发了多个用于毒性预测的专家系统。建立机制模型，首先须明确引起该毒副作用的生物化学过程或提出其合理假设，然后将该过程所涉及的关键结构因素参数化，再用多元统计方法建立毒性预测模型。对于毒性作用机制不清楚的毒性数据集，无法根据与机制有关的生物化学过程合适的结构参数建立毒性预测模型，而只能通过数理统计方法选择对建模有较大贡献的结构参数，因此，这类模型称为统计模型。机制模型和统计模型的最大区别在于结构参数的选择，前者目标明确、有针对性，而后者缺乏试验知识的支撑，更多依赖于数学手段。除文献报道的各类QSTR模型外，有些研究机构对多个毒性指标进行了系统研究，建立了一系列毒性预测模型并开发成软件，这种软件称为“专家系统”。使用者只需按要求输入化合物的结构等相关信息，即能通过专家系统中已有的模型预测化合物的特定毒性。比较经典的商业化毒性预测专家系统包括DEREK和TOPKAT软件。

DEREK软件是由英国Lhasa Limited公司开发的一种基于专家知识库的“结构‐毒性”预测软件。从历年发表的文献知识、毒性数据库、用户分享数据库中分析总结以下方面的最新知识:结构-毒性关系、物种差异和物理化学-毒性关系，用以建立“结构-毒性”关系SAR规则。在软件的交互使用过程中，只需提交一个化学结构，DEREK将此结构以及其互变异构体与知识库中的结构样式进行比对，然后突出显示所有和毒性相关的亚结构，给出毒性风险的详细信息。DEREK软件可以预测的毒性终点有遗传毒性、致癌性、致畸性、皮肤过敏、皮肤黏膜刺激、心脏毒性、肝毒性、肾毒性以及光毒性等。它作为一款成熟的化合物“结构‐毒性”分析软件，被美国和欧洲的食品药品监督管理机构广泛使用，特别是新药申报审批的相关领域，例如:杂质的遗传毒性风险评价、代谢物毒性风险评价和化合物的光毒性风险评价等等。这种应用使得新药申报审批流程更加高效、节省资金投入并能减少动物的使用。

TOPKAT( toxicity prediction by computer assisted technology)最初由美国的Health Designs开发，目前由Accelrys公司开发上市，是一个基于计算机预测毒性预测的软件。其设计原理为全面收集文献报道的各种结构化合物的毒性数据，按照一定的处理方式输入该数据库。当要查某一化合物的毒性时，输入该化合物的结构，数据库可自动进行结构的比较，根据待查化合物与数据库中收集的化合物结构的相似程度来预测待查化合物的毒性。该数据库除了可预测整个分子的毒性外，还可以分别给出分子中的某一部件对毒性的贡献大小。该软件一共收集了16种动物毒性模型的数据，包括啮齿类动物致癌性、致突变性、大鼠的经口给药的LD ₅₀和大鼠的最大耐受剂量、皮肤致敏性、眼部刺激性等模型。使用者可根据需要分别购买不同的模型数据库。预测的毒性数据分为两种情况:一种是给出具体的数据，如LD ₅₀和LC ₅₀，对于仅有2种可能性的动物模型，如致癌/非致癌，其毒性数据一般用0. 0～1. 0之间的数值表示。0. 0～0. 3表示该化合物具有所测毒性的可能性不大;大于0. 7则表示该化合物很可能具有所测的毒性，数值越大，可能性越大; 0. 3～0. 7间的数值则表示现数据库尚难以预测该化合物的毒性。由于该软件数据库中收集的化合物的数量有限，各种动物模型的毒性数据也有限，所以在用该数据库预测某一化合物的毒性时，主要是根据待测化合物的结构与数据库中具有相似结构单元的一组化合物的毒性，来预测新化合物的毒性。如果待测化合物的结构不能很好地被该组化合物所涵盖，则预测的结果可能就会不可靠。目前，美国FDA仿制药品办公室认可该类数据库用于杂质毒性的判断。

是指药物在脂相和水相中溶解分配率。在构效关系研究中，这是一个十分重要的物理参数。它有助于说明药物在体内的分配规律。脂水分配系数可以影响药物的吸收、分布、转运、代谢和排泄，从而影响该物质的毒性效应。由于细胞膜是脂质双分子层结构，脂溶性药物易跨膜吸收到细胞内而发挥效应，脂溶性药物还可以透过血脑屏障等血液循环不能到达的位置，但是水溶性高的药物在血液中运输及分布的速率快。因此，脂溶性对于药物毒性作用的影响具有双向性，典型的例子是直链饱和烃随着脂溶性的增加，其麻醉作用增强，但是脂水分配系数过高时，由于不利于在血液中运输，其麻醉作用相应减弱。另外，水溶性高的药物更容易通过肾脏排泄，而脂溶性药物则易于在脂肪组织中蓄积。

以微粒的直径大小表示，只有直径＜5μm的微粒才可以进入肺泡。一些毒物以气溶胶形态存在于环境空气中，它们是一团气体和悬浮于其中的微粒组成的混合体，液体颗粒气溶胶形成雾，固体颗粒气溶胶则形成烟。形成气溶胶的毒物颗粒直径一般在0. 001～0. 1μm，气溶胶粒子可长期悬浮于大气中，易通过呼吸道入肺。进入肺泡的气溶胶分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强。

有些毒物的LC ₅₀相当，即其绝对毒性相似，但由于各自的挥发度不同，所以形成实际的毒性危害或危险性就可有很大的差异。比如，苯和苯乙烯LC ₅₀均为45mg/L，绝对毒性相同，但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发度仅为苯的1/11，所以苯乙烯经呼吸道吸入的实际危害性就远比苯小。将毒物的挥发度估计在内的毒性称为相对毒性。对有机溶剂来说，相对毒性指数更能反映其经呼吸道吸收的危害程度。

对于弱酸性与弱碱性药物只有在适宜的pH条件下，维持非离子型才能经胃肠吸收。当弱酸性药物在碱性环境下将部分解离时，由于离子状态易溶于水，难以透过带电荷的细胞膜，不易被机体吸收。

一般说起某个药物的毒性，都是指该药物纯品的毒性。药物的纯度不同，它的毒性也不同。因此，对于待研究的药物，应首先了解其纯度、所含杂质成分与比例，以便与前人或不同时期的毒理学资料进行比较。

又称为赋形剂，是指药物制剂中除主药以外的附加物，如填充剂、增溶剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、缓释剂和着色剂，一般来说，辅料本身并没有药效，是为了增加药物主成分的效应而添加的物质。已有研究发现一些辅料存在安全性问题，如1937年的磺胺酏剂事故，是因为药物中含有未经检测的辅料，致多名儿童死亡。近年来，注射剂中的丙二醇含量也被发现与其毒性反应呈正相关，赋形剂的安全性受到毒理学家的广泛关注。疫苗佐剂作为改善免疫效应的添加剂，往往具有直接的免疫刺激作用，如弗氏完全佐剂具有TH ₁细胞活性，氢氧化铝佐剂具有TH ₂细胞活性，均存在潜在的免疫毒性风险。随着疫苗研究的发展，新型佐剂的不断出现使得药物毒性更为复杂。对于药物毒性研究同时，应当充分考虑其添加的辅料所造成的作用。

剂型主要影响药物的吸收，从而使生物利用度发生改变。药物可制成多种制剂，如口服给药的有片剂、胶囊和口服液等，口服制剂中的溶液剂比片剂和胶囊容易吸收。注射药物比口服吸收快，到达作用部位的时间短，因而起效快，作用也显著，注射剂中的水溶性制剂比油性制剂和混悬剂吸收快、起效快，生物当量即药剂当量相同，药效强度不尽相等。因此，需要用药物不同制剂能达到相同血药浓度的剂量比值，作为比较标准。另外，药物的制备工艺和辅料不同，也可能显著影响药物的吸收和生物利用度，如不同药厂生产的相同剂量的地高辛，口服后血药浓度可相差7倍。同一种中药制成不同剂型，由于制造工艺和给药途径不同，往往影响药物的吸收和血药浓度，直接关系到药理作用的强弱。缓释制剂可以控制药物缓慢释放以达到长效的作用，控释制剂可使得药物在预定的时间内自动以预定的时间释放，使血药浓度长时间维持在有效浓度范围内。因此，使用原料药进行的临床前试验数据不能完全反映上述制剂药物的特点。应根据制剂的特点选择合适的制剂进行毒理研究，在能满足动物给药的情况下尽量选择全身暴露量大的给药制剂比较合适。

常用的给药途径有:①口服:绝大多数药物进入胃肠道后，能为胃肠道黏膜所吸收，因此，口服给药是一种最常用的方法。其优点是服用方便、安全，要求的药物制剂比较简单，易为患者所接受。其缺点是药物易受消化酶及食物影响，并需经过胃的排空进入小肠后才被吸收，发挥作用慢。有些药物如肾上腺素、胰岛素、青霉素等口服后会被消化酶破坏。卡那霉素口服不易吸收。依米丁等口服刺激性太大，极易造成恶心、呕吐，无法口服给药。②注射:其优点是剂量准确、作用快，但要求严格，要有特殊的给药器械(注射器等)，严格消毒以及不同的注射技术。它适用于病情严重或不能口服用药的患者。常用的注射方法有如下几种: a.皮下注射:给予没有刺激性的注射剂，该途径比口服给药吸收快而完全。b.肌内注射:药量在10ml以内。由于肌肉血管丰富，药物的吸收比皮下更迅速完全。c.静脉注射或静脉滴注:对注射用药物要求澄明，无浑浊、沉淀，无异物和致热原。③舌下给药:常用的有硝酸甘油、硝酸异山梨酯及异丙肾上腺素片等。④直肠给药:它比口服给药吸收更快，且大部分可以避免肠肝循环。如治疗细菌性痢疾时，采用大蒜液灌肠。⑤局部用药:有涂搽、撒粉、喷雾、含漱、熏洗、滴入等。其优点是在用药部位保持较高药物浓度，产生局部作用。但应注意过敏反应的发生。此外，还有皮下埋藏药物等方法。⑥雾化吸入:如用于治疗哮喘的特布他林气雾剂、沙丁胺醇气雾剂等，作用快速、使用方便。

给药途径不同，药物的吸收和分布的速度也不同。一般情况下，静脉给药的吸收速度最快，其他给药途径的吸收速度依次为:吸入给药＞腹腔注射＞肌内注射＞皮下注射＞皮内注射＞口服＞皮肤和黏膜给药，药物吸收越快，毒性也越大。但也有例外，药物口服给药后经门静脉首先进入肝脏，肝脏生物转化后再进入体循环。如果药物经肝脏生物转化后代谢产物毒性低于原形药，口服给药毒性低于静脉给药，而当代谢产物毒性高于原形药，口服给药毒性可能并不低于静脉给药。其实腹腔注射给药也像口服给药一样，药物从门静脉吸收后经肝脏代谢后才进入体循环，因此，在毒性试验欲使用腹腔注射代替静脉注射给药时，应考虑腹腔注射给药的生物利用度。吸入、肌内注射、皮下注射和皮内注射以及皮肤和黏膜给药时，药物通过静脉经肺循环后分布到全身。肌内注射、皮下注射和皮内注射以及皮肤和黏膜给药时，可因注射部位的血管收缩而引起吸收的改变，如当某药物与肾上腺素一并给药时，由于肾上腺素可导致血管收缩，从而导致药物吸收减少。对于疫苗来说，皮内注射效果最好。

一种药物对机体的毒性作用，可由于先后或同时接触另一种药物，表现出比任一单一药物的毒性增强或减弱，称为联合作用。评价药物的联合作用对发现或预防药物毒性非常重要。

药物通过许多机制发生相互作用，例如亚硝酸盐和胺在胃中反应生成亚硝胺类，大部分亚硝胺类均有潜在致癌性，因此增加毒性;另一方面，许多解毒剂以与毒物相互作用而发挥解毒作用，例如硫代硫酸酯用于氰化物的解毒。此外，一种化合物可能从血清结合位点置换另一种化合物。典型的例子是给予青霉素同时给予丙磺舒可以降低抗生素的肾脏清除率，导致作用时间的延长。相互作用的另一种重要方式是化合物结合于特异性受体，一种拮抗剂阻断一种激动剂的作用，如神经递质或者激素通过阻断激动剂与受体的结合发挥作用。胡椒基丁醚、异烟肼和SKF 525A及类似化合物是许多外源性化合物代谢酶的抑制剂。比如胡椒基丁醚通过抑制解毒酶MFO而增加除虫菊对昆虫的毒性。异烟肼与苯妥英联合使用可以延长抗癫痫药的半衰期，延长其毒性。异丙烟肼抑制单胺氧化酶同时增加酪胺的心血管作用，奶酪中含有酪胺，可以被这种氧化酶所代谢。特定的诱导剂如苯巴比妥类和多环芳烃( PAHs)。这两种诱导剂在诸多方面存在差异，例如，苯巴比妥类增加肝脏的重量和滑面内质网，而多环芳烃如3-甲基胆蒽和苯并芘对这些指标鲜有作用。苯巴比妥类增加细胞色素P450和NADPH细胞色素C还原酶的数量，多环芳烃对这些酶鲜有作用，但是却增加细胞色素P448(又称P1-450和芳烃羟化酶AHH)的数量。这些同工酶有不同的底物特异性，因而对于毒物效应的影响各异。

药物相互作用的主要结果如下:

两种或两种以上药物对机体的毒性作用的靶点相同，对机体所产生的毒性等于各个药物所产生效应的总和，即为剂量的相加。如大多数有机磷杀虫剂对乙酰胆碱酯酶活性的抑制作用。再如氢氯噻嗪可作为基础降压药与各类降压药合用治疗高血压可以减少这些降压药物的剂量。

两种或两种以上药物对机体的毒性作用大于各个药物所产生效应的总和，即为毒性增强。协同作用的机制非常复杂，依所接触的药物而不同。如马拉硫磷和苯硫磷联合使用时，可能是苯硫磷可抑制肝脏分解马拉硫磷的酯酶，使得马拉硫磷代谢减慢。四氯化碳和乙醇同时作用于肝脏，石棉和吸烟同时作用于肺脏，对于后者，有报道称石棉工人的肺癌发生率可增加5倍，吸烟人群增加11倍，而石棉工人吸烟的肺癌发生率则增加55倍。

一种药物对某器官或系统并无毒性，但与另一种药物同时或先后接触后使其毒性增加。异丙醇对肝脏无作用，但是可极大地增加四氯化碳的肝毒性。同样，三氯乙烯对肝脏作用轻微，通过检测肝脏的丙氨酸氨基转移酶、山梨醇脱氢酶以及天冬氨酸氨基转移酶的释放，能发现其增加四氯化碳的肝毒性。

两种或两种以上药物对机体的毒性作用低于各个药物所产生效应的总和，即为毒性减弱。其机制也非常复杂，可能为功能性拮抗、化学拮抗或灭活以及受体拮抗。功能性拮抗作用分为竞争性和非竞争性拮抗。竞争性拮抗是指药物和拮抗剂作用于同一受体，如神经节抑制剂可阻断尼古丁对神经节的作用。非竞争性拮抗是指药物和拮抗剂不是作用于同一受体，如阿托品可降低胆碱酯酶抑制剂的毒性，阿托品不是作用于胆碱酯酶，而是阻断M受体。

两种或两种以上药物对机体的作用部位不同，且各靶器官之间的生理关系也不密切，此时毒性作用表现为各自的毒性效应。

化合物相互作用的研究不仅仅用于发现化合物的联合作用效应，这些数据还可用于评价联合暴露后对健康的危险性。这种研究也可以阐明在给予其他物质时，某种化合物毒性或者较弱的、潜在的效应的本质和作用机制。比如大量研究已经通过与潜在致癌物的联合给药发现了糖精的致癌性。