对于大多数药物，幼年动物的敏感性往往高于成年动物，为成年动物的1. 5～10倍。有资料表明幼年动物对药物敏感的主要原因是由于缺乏各种代谢酶，Ⅰ相和Ⅱ相代谢均较弱。如单次给予10mg/kg的环己巴比妥后，1日龄小鼠的睡眠时间超过360分钟，而21日龄小鼠的睡眠时间仅为27分钟;给药后3小时，1日龄小鼠和21日龄小鼠，环己巴比妥的清除率分别为0和21%～33%。另一方面，氯霉素主要是通过结合葡萄糖醛酸排泄，1～2天的婴儿给予50mg/kg的氯霉素后，血药浓度水平可到15g/ml，甚至更高水平，并可以维持约48小时; 而1～11岁的儿童上述血药浓度水平只能维持约12小时。幼年动物由于血-脑脊液屏障不完整，所以对吗啡也较为敏感。然而，并不是所有药物对幼年动物的毒性都大，如中枢神经兴奋剂对新生动物的毒性反而较小。新生大鼠给予滴滴涕的LD ₅₀为成年大鼠的20倍，而马拉硫磷恰恰相反(如表3-2)。

除了生物转化的不同以外，其他因素也起到一定的作用。如幼年大鼠对滴滴涕受体的易感性较低，从而使得幼年大鼠给予滴滴涕后毒性较小。

幼年动物对某些毒物的吸收明显快于成年动物，如儿童对铅和钙的吸收分别为成年的4～5倍和20倍。吗啡对幼年动物较为敏感，与其血-脑脊液屏障不完善有关。幼年动物对青霉素排泄较慢，因此毒性较大。由于成年大鼠肝脏可快速清除血液中强心苷，因此幼年大鼠毒毛花苷G的毒性约为成年大鼠的40倍。婴儿对乌洛托品较为敏感，与其肠道酸性较低导致肠道菌群上移有关;另外，胎儿血红蛋白可以更快地被氧化成高铁血红蛋白。

有证据表明新生动物对某些致癌物更加敏感，如黄曲霉毒素B ₁，并且是啮齿类动物的胎儿(不是胚胎)更为敏感。老龄动物和人类对某些化学物较为敏感，已有的证据表明老龄患者对大多数药物较为敏感，可能涉及的机制包括解毒作用和肾脏排泄功能减弱。另外，由于机体脂肪增加和水分减少，可导致化学品分布差异。

酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移、肿瘤新生血管的生成、肿瘤的化疗抗性密切相关。因此，以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发成为国际上抗肿瘤药物研究的热点。酪氨酸激酶抑制剂( TKIs)的抗肿瘤作用机制可能通过以下途径实现:抑制肿瘤细胞的损伤修复，使细胞分裂停滞在G ₁期，诱导和维持细胞凋亡，抗新生血管形成。目前，越来越多TKIs(如伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、索拉非尼、凡德他尼和舒尼替尼)研制成功并被批准用于临床，取得了令人鼓舞的疗效，使得抗肿瘤治疗已经开始进入了“分子靶向治疗”的时代。有研究发现，由于该类药物能显著地抑制新生血管的生成，因此，年龄越小的动物对该类药物的毒性越大，特别是大鼠最为明显。在评价此类药物时，一定要根据临床拟用人群的年龄段选择合适年龄的动物。

总体而言，幼年动物胃排空时间长，胃液pH接近中性，机体含水量高，皮肤通透性高，血浆结合蛋白结合率低，肝微粒体酶活性低，肝相对重量大，肾脏排泄功能弱，血-脑脊液屏障通透性高;而老年动物胃肠道吸收慢，脂肪含量高，血浆蛋白结合率高，身体水分低，肾脏排泄能力低，可能伴随多种疾病，营养状态差。因此，在同一批试验中，动物年龄和体重应尽可能一致，如差别过大，势必将影响试验结果。

同种同系的雌雄动物对药物的毒性反应常常具有相似性，但在敏感性方面往往具有量的差别，特别是在大鼠中更为明显。比如，雌性大鼠受许多巴比妥类药物诱导后睡眠时间长于雄性。环己巴比妥对雄性大鼠的作用持续时间较短，这与代谢环己巴比妥类化合物的肝微粒体酶的较高活性有关。去势后或者预先注射雌激素可以降低这种活性。同样，雄性大鼠对氨基比林的去甲基化和磺胺的乙酰化比雌性动物更快，因此，雄性动物对这些化合物耐受性较强。

雌性动物对有机氯杀虫剂如谷硫磷和对硫磷的敏感性比雄性动物更高，去势和激素作用可以改变这种差异。此外，刚断乳的大鼠对这些毒物的易感性无性别差异。但是，与环己巴比妥不同的是，对硫磷在雌性体内代谢比雄性更快，产生高浓度的代谢产物——对氧磷，比原形药毒性更大。这种由于生物活化而使得雌性大鼠比雄性出现更大的毒性同样适用于阿尔德林和七氯，两者均存在环氧化作用。另一方面，对于麦角和铅的易感性，雄性大鼠高于雌性。

由于性别不同造成的易感性差异也可见于其他化合物，比如，对于雄性小鼠来说，三氯甲烷具有急性肾毒性，但是雌性小鼠却没有这种反应。去势后或者给予雌激素可以降低雄激素的这种作用，而雄激素处理的雌性小鼠对三氯甲烷的敏感性增加。雄激素能促进细胞色素P450的活性，可以解释这种雄性动物的高易感性。尼古丁对雄性大鼠、地高辛对雄性犬均有更高的毒性，但是，雌性猫对二硝基苯酚、雌性兔对苯酚均更为敏感。因此，经该酶系代谢解毒的药物对雌性动物表现的毒性大，而经该酶系代谢活化的药物反而对雄性动物的毒性大。特别是大鼠，药物常常对雌性大鼠的毒性大，但很多巴比妥类药物对雌性大鼠引起的睡眠时间较雄性大鼠长。

动物种属是影响药物毒性的重要因素，因各种属动物的解剖结构、遗传特性及代谢过程不同，因此对药物产生的毒性也可能不同。这种影响是非常复杂的，可能是由于体内代谢酶存在种属差异导致药物代谢差别，也可能是由于细胞膜结构或细胞受体等存在差别所致。

动物胃肠道不同的结构、pH和肠道菌群可影响药物的吸收。不同种属动物的肠道相对长度相差很大，绝大多数药物是通过被动扩散转运通过肠道黏膜，而被动扩散转运与肠道黏膜的表面积依赖性很强。许多外源性化合物为弱有机酸或弱有机碱，因此经胃肠道的吸收与胃肠道的pH有关，不同物种胃肠道pH如表3-3。种属间胃肠道菌群的不同也可能影响外源性化合物的吸收，如某些化合物的吸收需要经细菌水解，所以种属间肠道菌群的不同可导致物种间对外源性化合物吸收的差异，苏铁苷需要经细菌水解后才能吸收。

另外，部分种属间的差异应归咎于解毒机制的多样性。例如，不同种实验动物受环己巴比妥诱导的睡眠时间存在明显差异，这显然是由于解毒酶活性差异所致。不同品系小鼠对环己巴比妥反应也存在差异。其他实例包括己二醇和苯胺，己二醇的代谢产物是二氧化碳或者具有毒副作用的草酸。己二醇对不同动物毒作用的强度是:猫＞大鼠＞家兔，产生草酸的顺序也是如此。苯胺在猫和犬体内被代谢成 o-氨基苯酚，比大鼠和仓鼠的代谢产物 p-氨基苯酚的毒性更大。

生物活化不同也可解释了毒性的种属差异。最为显著的例子是2-萘胺，能造成犬和人的膀胱肿瘤，但是，对大鼠、家兔和豚鼠却没有此作用。除犬和人以外的其他动物都不排泄致癌的代谢物羟基萘胺。乙酰氨基芴( AAF)对除外豚鼠之外的许多动物均能致癌，但是，AAF的N-羟基代谢产物却对包括豚鼠在内的各种动物均具有致癌性。表明豚鼠和其他动物间并无对代谢反应的差异，不同点在于生物活化。

虽然生物转化(包括生物活化)的差异是不同种属机体对大量化合物易感性不同的原因，其他因素如动物的解剖生理功能、吸收、分布、代谢、排泄同样起到部分作用。各种动物对同一药物的反应不一，啮齿类动物无呕吐反应;豚鼠易发生过敏反应;沙利度胺可导致灵长类动物出现胎儿畸形，而对小鼠和大鼠无致畸作用。一般认为犬或猴的毒性试验结果比较与人接近，有研究表明犬或猴的试验结果可较准确地预测药物对人体的胃肠道、骨髓和肝脏的毒性，而对心血管、神经和肾脏的毒性不佳。鉴于种属差异对药物毒性研究影响较大，因此过敏试验常选用豚鼠，致癌试验常选用CD-1小鼠和Wistar大鼠，以呕吐为观察指标的试验常选用犬，研究药物对皮肤的局部作用常选用家兔。

某些药物在一定条件下(如相同剂量和相同给药时间)下作用于人群或动物群体，个体之间的反应也会出现很大的差异，可从无任何作用到出现严重的毒性反应甚至死亡，因而有敏感个体和耐受个体，以及选择毒性存在，出现异常反应的群体被认为对毒性作用有高敏感性，又称高危个体。

个体差异在人群中有广泛的研究。比如“慢代谢型”，由于这种个体缺乏乙酰基转移酶，对异烟肼的乙酰化非常慢，容易因异烟肼蓄积而患上外周神经病变。另一方面，乙酰基转移酶活性高的个体需要大剂量的异烟肼以支持治疗效果，因而肝脏更易损伤。对琥珀胆碱的不同反应提供了另一种范例。血清中乙酰胆碱酯酶不典型或者低水平的个体在注射标准剂量的这种肌肉松弛剂可能表现较长时间的肌肉松弛和呼吸暂停。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏和还原型谷胱甘肽稳定性的变化在暴露于伯氨喹、安替比林及其类似物后可促进溶血性贫血的发生。个体间对药物反应差异的主要原因是遗传多态性，可引起不同个体在服用相同药物时药理学及毒理学的不同效果。基因组中的遗传信息可以分为两类:一类是DNA序列所决定的遗传信息，另一类是不包含DNA序列改变的基因组修饰中所包含的遗传信息。近年来有研究表明药物反应间的个体差异与遗传异质性密切相关，而不能完全用DNA序列的变异来解释。表观遗传药理学从表观遗传学的角度来研究遗传因素与药物反应的关系，为药物反应的个体差异提供了新的解释。P450酶和转运体都受表观遗传因素控制。最常见表观遗传调控机制是DNA甲基化，它不会改变基因的遗传代码，而影响基因的表达。由于它对基因组序列的维护，DNA甲基化可用来解释某些基因多态性与表型的不一致现象。DNA甲基化是甲基基团通过DNA甲基转移酶结合胞嘧啶的GC岛，生成甲基化胞嘧啶的DNA共价修饰方式。CpG是指一类非甲基化的胞嘧啶核鸟嘌呤核苷酸微核心的寡聚脱氧核糖核苷酸，CpG岛是真核生物转录起始区域的一段富含GC的序列，其甲基化可以调控基因转录的效率，使基因转录失活，被认为是反映细胞内DNA转录状态的重要表观遗传学标记。甲基化胞嘧啶能够通过直接和间接的方式阻止转录因子的结合。其中间接的方式是通过聚集甲基化CpG结合蛋白和其他造成染色质关闭结构的染色质重塑酶，从而阻碍转录因子与CpG结合。有研究发现用曲古抑菌素A和5-氮杂2'-脱氧胞苷处理MCF-7细胞和Hela细胞后，CYPl的基因表达明显增加，并能够明显被2，3，7，8-四氯苯二 英诱导。另有报道称吸烟与CYPlAl的表达密切相关。33%重度吸烟者、71%轻度吸烟者和98%不吸烟者的肺组织中，CYP1Al有完全或部分的甲基化(在nt-1，411和nt-1，295之间)。戒烟后仅1～7天后，甲基化水平明显升高，可解释CYP1Al在吸烟者中的表达较高的原因。目前有许多文献陆续报道了组蛋白修饰调控药物反应相关酶和药物靶点的重要性。应该指出的是DNA甲基化和组蛋白修饰是相互联系的两个方面。对组蛋白氨基端尾部的一些位点进行翻译后修饰，能够影响染色质的压缩，从而决定该基因是否表达。人前列腺细胞株中，CYP1Al被证实受到组蛋白修饰的调控，特别是受到位于组蛋白143的赖氨酸4( 3meK4H3)甲基化的调控。已有证据表明携带一份突变的肿瘤抑制基因，患某些类型肿瘤的危险性明显增大。比如，视网膜母细胞瘤主要是一种遗传性肿瘤，其发病原因在于出现两份有缺陷的肿瘤抑制基因( Rb基因)。携带一份突变和一份正常 Rb基因的个体不一定患视网膜母细胞瘤，但患病的几率高于两份 Rb基因均正常的人。具有正常 Rb等位基因的个体，只有两份基因均发生突变时才会患病。

妊娠母体因胃肠道运动受到抑制，可使得亲水性药物吸收增加。妊娠母体因脂肪含量增加，可能会增加机体亲脂性药物的吸收。妊娠后，血浆体积增加导致清蛋白水平下降，造成游离的药物增加。在妊娠期间，肾脏的血流和肾小球滤过率增加，这些变化可提高肾脏对药物的清除率，以致血浆浓度随妊娠的进展而更快地下降。妊娠状态还可以造成代谢酶活性的改变而影响药物作用，一般来说，妊娠期间外源性化合物的代谢酶活性降低，继而影响化合物的生物转化，如儿茶酚氧位甲基转移酶、单胺氧化酶、葡萄糖醛酸苷结合作用、肝细胞色素类酶的活性均降低。但是，兔怀孕时肺中含黄素单加氧酶( flavin monooxygenase)的活性增加。

动物遭遇到应激源后，首先由中枢神经系统识别刺激，然后组织发起一系列的生物学反应进行防御，包括行为反应、自主神经系统反应、神经内分泌系统反应及免疫系统的反应。凡是能引起动物机体出现全身适应性综合征的刺激因子称为“应激源”，常见的应激因子主要有饲养管理应激、饲料营养应激、环境和运输应激，具体包括:物理性应激因子(过热、过冷、强辐射、光刺激、强噪声等) ;化学性应激因子(氨、硫化氢、二氧化碳等有毒有害气体) ;饲养性应激因子(饥饿、过饱、日粮搭配不合理、饮水不足或过量、水温低、饲养员更换、断奶、称重、调整、饲养密度过大等) ;心理性应激因子(争斗、在群体中等级地位、惊吓、母子分离、饲养员粗暴行为) ;运输性应激因子(装卸和运输行程中受挤压等不良条件、受到刺激等)，以及兽医预防或治疗性应激因子(防疫和治疗等)。

当应激源作用于感受器后，通过信号神经传递到低级中枢，低级中枢一方面对感受器的适应具有反馈调节作用，另一方面又将信号向上传递到以下丘脑为中心的信号处理系统，下丘脑受到刺激后，分泌促肾上腺皮质激素释放激素( CRH)，经垂体门脉到达腺垂体，刺激分泌促肾上腺皮质激素( ACTH)。ACTH进入血液循环，促进肾上腺分泌糖皮质激素。由于应激的性质、强度、时间的不同，糖皮质激素分泌效果不一样，并具有双相性，一方面若应激源强度小，而分泌增加以提高适应性，使动物产生适应力;另一方面，又可促进分解代谢，抑制炎性和免疫反应，使防卫功能降低，甚至引起疾病和死亡，或降低其生产性能。与此同时，肾上腺髓质兴奋释放肾上腺素，引起全身各器官、组织发生变化。如果刺激强度大而短促，肾上腺素可能迅速分布到全身，引起剧烈反应，甚至急性衰竭、死亡。应激反应的主要病理变化是胃肠道出血、溃疡、肠扭转、肠套叠、肠胀气;胰腺出血、坏死;心房、心室充血;心脏、肝脏、肾脏实质变性和坏死;肾上腺、胸腺出血;肺脏充血、出血、水肿以至肺坏疽等;脑充血、水肿等。

动物处于应激状态时所表现的应激反应势必会影响对药物毒性的判断，另外，在动物中引起的应激刺激也可影响药物的代谢和分布。所以动物购入后应进行足够长的适应性试验方可开始试验，如大鼠和小鼠通常为1周，犬通常为2～3周，猴通常为4～6周。另外，如动物进行较长时间的束缚状态下给药时，应该在给药前进行必要的适应性训练，以减少长时间束缚所引起的应激反应。因此，针对不同的应激源，应该最大限度减轻和避免应激因子对动物所产生的伤害，给动物充足、洁净的饲料和饮水，提供一个舒适的生活环境，从而避免不良刺激影响对药物作用的判断。

动物的营养状况对许多药物有较强的影响。药物的生物转化主要是通过混合功能氧化酶系统( MFO)的催化起作用的。必需脂肪酸的缺乏可以抑制MFO的功能，蛋白缺乏也有类似的作用。MFO功能减退对化合物的毒性有不同的作用。比如，环己巴比妥和氨基比林均通过这些酶解毒，因此，对这类营养缺乏的大鼠、小鼠具有较高的毒性。另一方面，黄曲霉毒素、四氯化碳、七氯对这些动物的毒性较小，因为抑制了这些化合物的生物活化。给予低蛋白饮食可使得大鼠对杀虫剂的敏感性增加2～26倍。高糖饮食也可以降低动物的MFO活性。

许多致癌试验表明控制食物摄入可以降低肿瘤的发生，蛋白的缺乏可降低致癌物如黄曲霉毒素B ₁和二甲基亚硝胺的致癌性，给予高脂饮食比限制饮食的大、小鼠肿瘤发生率高，说明了饮食对致癌性的作用。维生素A的缺乏抑制MFO，对于维生素C和维生素E亦是如此。但是维生素B ₁的不足却引起相反的效应。维生素A的缺乏同时还增加呼吸道对致癌物的易感性。有些食品含有一些MFO的强诱导剂，比如黄樟素、黄酮、黄嘌呤和吲哚。另外，潜在的诱导剂如滴滴涕和多氯联苯( PCB)可能残留在一些食品中。锌元素的摄入可以提高甲基汞处理大鼠的存活率，可能是由于摄入锌后机体产生的金属硫蛋白增加，继而增加汞的清除速率。

许多激素可以调节药物的代谢过程，肾上腺切除术后，由于糖皮质激素的缺乏，可以影响Ⅰ类化合物(如环己巴比妥)的代谢。垂体和下丘脑分泌的促蛋白合成甾类激素和生长激素对于大鼠药物代谢方式有重要的决定意义。另一些垂体激素则作用于靶腺而放大效应。甲状腺功能减退症患者对某些药物如中枢神经系统抑制剂、吗啡和地高辛等更为敏感，而甲状腺功能亢进(简称“甲亢”)患者则能抵抗地高辛的肌肉收缩作用，却增加其抗心律失常作用。胰岛素缺乏的大鼠对药物的代谢改变不一致，有的敏感性增加，有的降低，但是这些改变主要见于雄性。有些酮症糖尿病中丙酮可诱导细胞色素P450异构体( CYP2E1)，糖尿病状态可影响许多细胞色素P450的比例，但是对人体药物代谢的影响尚不确定。

各种病理因素都能改变药物在健康机体的正常转运与转化，影响血药浓度，从而影响药物效应。肝脏是药物进行生物转化的主要脏器。肝细胞坏死后，可降低其代谢能力，可引起血药浓度升高或药物半衰期延长，清蛋白生成减少可造成游离药物浓度升高，导致组织中浓度升高从而增加毒性。肾功能损伤后，肾小球滤过率和肾小管分泌通常均下降，从而导致药物的清除率下降。免疫状态对药物的毒性作用也有直接的影响，过高或过低的免疫反应水平都可能带来不良的后果。炎症过程使动物的生物膜通透性增加，影响药物的转运。例如，头孢西丁在实验性脑膜炎犬脑内药物浓度比健康犬增加5倍。严重的心脏疾病可以通过削弱肝脏和肾脏的血液循环而影响这些器官的代谢和排泄功能。呼吸道异常如哮喘使得机体对空气污染物如SO ₂更为敏感。

机体在接触某种化合物之前，已暴露于外界某些环境可能会影响该化合物的毒性效应:增强或者抑制这种效应。如有研究发现暴露于全氟辛烷磺酸( PFOS)后能增加镉的毒性。而许多有蓄积毒性的化合物的前暴露则会累加到后续的化合物效应中，增加暴露于该化合物的毒性。有时前暴露可诱导机体产生对这些化合物毒性的耐受，这种情况常出现在免疫反应中，如脱敏治疗就是通过前期暴露于低浓度的变应原，使得机体对该化合物造成的超敏反应产生耐受。BN大鼠试验前给予低浓度的青霉胺，可以明显降低青霉胺大剂量长期给药所造成的自身免疫的风险。

毒物与机体接触后，通过分配作用，可集中于某些组织器官中造成蓄积，此时化合物吸收量大于排泄及代谢转化量。毒性的蓄积可以减小毒物的急性毒性作用，但是长期存在于蓄积器官中难以消除毒物的影响。蓄积部位的化合物，常与血浆中游离的该物质保持动态平衡，当血浆中污染物减少时，蓄积部位就会释放化合物以维持平衡。

许多亲脂性的毒性化合物如滴滴涕可以蓄积在机体的脂肪组织中，PFOS可在血浆蛋白中富集，而某些药物如四环素可与铅、氟、钡、锶、铍、镭等金属元素络合，沉积于牙组织和骨组织中，导致这些组织出现毒性反应。化合物的蓄积还可以通过生物链传播而影响整个生态系统，如日本的水俣病则是由于甲基汞在鱼体内的蓄积所造成。